本病发病机理未完全阐明，近年研究虽有进展，但目前仍然是以多种学说或假说从不同角度来阐述。
（一）脂质浸润学说
认为本病的九一与脂质代谢失常密切相关，其本质是动脉壁对从血浆侵入的脂质的反应。本病的主要病理变化是动脉壁出现楼板样斑块，而胆固醇和胆固醇酯则是构成粥样斑块的主要成分。虽然动脉壁也能合成胆固醇和其他脂质，但近年来对动脉壁和内皮细胞的生理和病理研究以及对粥样硬化病变的组织化学和免疫化学检查的结果，证实粥样斑块中的脂质主要来自血浆。血浆中的胆固醇、甘油三酯和磷脂等是与载脂蛋白结合成脂蛋白而溶解、运转的。ldl含胆固醇和胆固醇酯最多，vldl含甘油三酯最多，hdl含蛋白最多，血浆中增高的脂质即以ldl和vldl或经动脉内膜表面脂蛋白脂酶的作用而分解成残片的形式从下述途径侵入动脉壁：①内皮细胞直接吞饮；②透过内皮细胞间隙；③经由内皮细胞的ldl受体；④通过受损后通透性增加的内皮细胞；⑤通过因内皮细胞缺失而直接暴露在血流的内膜下组织。脂蛋白进到中膜后，堆积在平滑肌细胞间、胶原和弹力纤维上，引起平滑肌细胞增生，平滑肌细胞和来自血液的单核细胞吞噬大量脂质成为泡沫细胞；脂蛋白又降解而释出胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯和其他脂质，ldl还与动脉壁的蛋白多糖结合产生不溶性沉淀，都能刺激纤维组织增生。所有这些合在一起就形成粥样斑块。
脂蛋白中的hdl可将胆固醇送到肝脏分解、抑制细胞摄入ldl和抑制平滑肌细胞的增生，因而被认为有抗动脉粥样硬化的作用。脂质经过氧化作用而产生的脂质过氧化物，有细胞毒性，损伤细胞膜，促进动脉粥样硬化的形成。
（二）血栓形成和血小板聚集学说
前者认为本病开始于局部凝血机制亢进，动脉内膜表面血栓形成，以后血栓被增生的内皮细胞所覆盖而并入动脉壁，血栓中的血小板和白细胞崩解而释出脂质和其他活性物质，逐渐形成粥样斑块。后者认为本病开始于动脉内膜损伤，血小板活化因子（paf）增多，血小板在该处粘附继而聚集，随后发生纤维蛋白沉积，形成微血栓。血小板聚集后释出一些活性物质。其中血栓烷a2（thromboxane a2，txa2）能对抗血管壁合成的前列环素（prostacycline，pgi2）所具有的使血小板解聚和血管扩张的作用，而促进血小板进一步聚集和血管收缩；血小板源生长因子（platelet derived growth factor）可刺激平滑肌的细胞增生、收缩并向内膜游移；5-羟色胺和纤维母细胞生长因子（fibroblast growth factor）可刺激纤维母细胞、平滑肌细胞和内皮细胞增生，肾上腺素和二磷酸腺苷可促使血小板进一步聚集：第ⅷ因子使血小板进一步粘附；血小板第4因子（platelet factor4）可使血管收缩；纤溶酶原激活剂抑制物（pai）使血栓的溶解受到抑制。这些物质使内皮细胞进一步损伤，从而导致ldl、纤维蛋白原进入内膜和内膜下；使单核细胞聚集于内膜，发展成为泡沫细胞；使平滑肌细胞增生，移入内膜，吞噬脂质；并使内皮细胞增殖。都有利于粥样硬化的形成。
（三）损伤反应学说
认为粥样斑块的形成是动脉对内膜损伤的反应。动脉内膜损伤可表现为内膜功能紊乱如内膜渗透过增加，表面容易形成血栓。也可表现为内膜的完整性受到破坏。长期高脂血症，由于血压增高、动脉分支的特定角度和走向、血管局部狭窄等引起的血流动力学改变所产生的湍流、剪切应力，以及由于糖尿病、吸烟、细菌、病毒、毒素、免疫性因子和血管活性物质如儿茶酚胺、5-羟色胺、组织胺、激肽、内皮素、血管紧张素等的长期反复作用；都足以损伤内膜或引起功能变化，有利于脂质的沉积和血小板的粘附和聚集，而形成粥样硬化。
（四）单克隆学说
亦即单元性繁殖学说。认为动脉粥样硬化的每一个病灶都来源于一个单一平滑肌细胞的增殖，这个细胞是以后增生成许多细胞的始祖。在一些因子如血小板源生长因子、内皮细胞源生长因子、单核细胞源生长因子、ldl，可能还有病毒的作用下不断增殖并吞噬脂质，因而类似于良性肿瘤，并形成动脉粥样硬化。虽然通过葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（g6pd）同工酶的测定，发现绝大多数病变动脉壁纤维斑块中只含有一种g6pd同工酶，显示纤维斑块的单克隆特性。但也有认为病变的单酶表现型并不一定意味着此病变的起源是克隆性的，也有可能来源于含有同一同工酶的多个细胞，然而由于不断重复的细胞死亡和生长，使测定结果显示单酶表现型。事实上将粥样斑块内的平滑肌细胞进行培养，还未显示出这些细胞会像肿瘤一样无限增殖。
（五）其他
与发病有关的其他机理尚有神经、内分泌的变化，动脉壁基质内酸性蛋白多糖质和量的改变（硫酸皮肤素增多，而硫酸软骨素a和c减少），动脉壁酶活性的降低等。这些情况可通过影响血管运动、脂质代谢、血管壁的合成代谢等而有利于粥样硬化病变的形成。
【病理改变】
动脉粥样硬化的病理变化主要累及体循环系统的大型弹力型动脉（如主动脉）和中型肌弹力型动脉（以冠状动脉和脑动脉罹患最多，肢体各动脉、肾动脉和肠系膜动脉次之，脾动脉亦可受累），而肺循环动脉极少受累。病变分布多为数个组织和器官同时受累，但有时亦可集中在某一器官的动脉，而其他动脉则正常。最早出现病变的部位多在主动脉后壁及肋间动脉开口等血管分支处；这些部位血压较高，管壁承受血流的冲击力较大，因而病变也较明显。
正常动脉壁由内壁、中膜和外膜三层构成。内膜由单层内皮细胞、结缔组织和有孔的内弹力板组成，在内皮细胞和弹力板之间（也称内皮下层），除结缔组织外，尚有平滑肌细胞和基质（包括酸性蛋白多糖、可溶性蛋白、脂质、葡萄糖和电解质等）。儿童时期平滑肌细胞极其少见，随年龄的增长内膜平滑肌细胞及基质成份逐渐积聚。在肌弹力型动脉中，中膜几乎全由斜行的平滑肌细胞构成，并有数量不定的胶原、弹力纤维和糖蛋白等环绕平滑肌细胞，其形态一般不随年龄而改变。外膜包含纤维母细胞，此外尚有胶原、糖蛋白，并夹杂平滑肌细胞。外膜与中膜间还分隔着一层不连续的外弹力板。发生动脉粥样硬化时，动脉壁出现脂质条纹、纤维斑块和复合病变三种类型的变化。
（一）脂质条纹病变 为早期的病变，常见于青年人，局限于动脉内膜，呈现数毫米大小的黄色脂点或长度可达数厘米的黄色脂肪条纹。其特征是内膜的巨噬细胞和少数平滑肌细胞呈灶性积聚，细胞内外有脂质沉积。脂质成分主要是胆固醇和胆固醇酯，还有磷脂和甘油三酯等；由于脂质条纹属平坦或仅稍高出内膜的病变，故不使受累的动脉阻塞，不引起临床症状，其重要性在于它有可能发展为斑块。
（二）纤维斑块病变 为进行性动脉粥样硬化最具有特征性的病变，一般呈淡黄色，稍隆起而突入动脉腔内或围绕血管分支的开口处，引起管腔狭窄。此种病变主要由内膜增生的结缔组织和含有脂质的平滑肌细胞、巨噬细胞所组成。脂质主要是胆固醇和胆固醇酯，细胞外周由脂质、胶原、弹力纤维和糖蛋白围绕。病灶处纤维组织增生形成一纤维膜，覆盖于深部大量脂质之上，脂质沉积物中混有细胞碎片和胆固醇结晶。斑块体积增大时，向管壁中膜扩展，可破坏管壁的肌纤维和弹力纤维而代之以结缔组织和增生的新生毛细血管。脂质沉积较多后，其中央基底部常因营养不良发生变性、坏死而崩解，这些崩解物与脂质混合形成粥样物质，是为粥样斑块或粥样瘤。
（三）复合病变 为纤维斑块发生出血、坏死、溃疡、钙化季会壁血栓所形成。粥样斑块可因内膜表面破溃而形成所谓粥样溃疡；破溃后粥样物质进入血流成为栓子，破溃处可引起出血，溃疡表面粗糙易产生血栓，附壁血栓形成又加重管腔的狭窄甚至使之闭塞。在血管逐渐闭塞的同时，也逐渐出现来自附近血管的侧支循环，血栓机化后又可以再通，从而使局部血流得以部份恢复。复合病变还有中膜钙化的特点。
透视电镜像，示人体主动脉脂纹中的泡沫细胞，胞浆内充满脂滴，胞核移位靠边（×6500）
受累动脉弹性减弱，脆性增加，易于破裂，其管腔逐渐变窄甚至完全闭塞，也可扩张而形成动脉瘤。
视受累的动脉和侧支循环建立情况的不同，本病可引起整个循环系统或个别器官的功能紊乱：
1.主动脉因粥样硬化而致管壁弹性降低，当心脏收缩时，它暂时膨胀而保留部份心脏所排出血液的作用即减弱，收缩压将升高而脉压增宽。主动脉形成粥样硬化性动脉瘤时，管壁为纤维组织所取代，不但失去紧张性而且向外膨隆。这些都足以影响全身血流的调节，也加重心脏的负担。
2.内脏或四肢动脉管腔狭窄或闭塞，在侧权循环不能代偿的情况下，使器官和组织的血液供应发生障碍，产生缺血、纤维化或坏死。如冠状动脉粥样硬化可引起心绞痛、心肌梗塞或心肌纤维化；脑动脉粥样硬化引起脑萎缩；肾动脉粥样硬化引起高血压或肾脏萎缩；下肢动脉粥样硬化引起间歇性跛行或下肢坏疽等。
3.动脉壁的弹力层和肌层被破坏，使管壁脆弱，在血压波动的情况下易于破裂出血。以脑动脉破裂引起脑血管意外和动脉瘤破裂死亡为多见。
本病病理变化进展缓慢，明显的病变多见于壮年以后，但明显的症状多在老年期才出现。据病理解剖资料，我国人同等程度的主动脉粥样硬化病理变化较欧美人平均晚发生10～15年，同等程度的冠状动脉粥样硬化病理变化则晚发生约15～20年。
现已有不少资料证明，实验动脉的动脉粥样硬化病变，不论在早期或晚期，在用药物治疗和停止致动脉粥样硬化饲料的一段时间内病变可以消退。
