长期过量饮酒是人类晚期肝病的主要原因,许多嗜酒者发生脂肪肝而没有其它的并发症,仅有15 %～20 %的大量饮酒者发生肝硬化.从脂肪变性进展到更严重的肝病可能需要其它刺激或危险因子的参与,内毒素是与长期酒精中毒相关肝损害发生的重要可疑因素之一.
内毒素在嗜酒者和某些酒精性肝病动物模型血液中一般是升高的,动物研究和临床观察发现它引起细胞激肽释放,支持内毒素诱导细胞激肽在酒精性肝病起关键作用的学说.
内毒素(脂多糖, LPS)来自G-阴性菌的细胞壁,包括肠道细菌丛.它们通常有少量穿透肠壁屏障,与LPS结合蛋白LPB结合输送到肝脏,在这里主要经枯否细胞清除.细胞表面存在若干内毒素受体亚型,CD14功能最突出.内毒素结合和胞饮作用导致枯否细胞活化,因而发生细胞激肽和其它促效剂的合成和分泌,包括炎症前细胞激肽,TNF -α,IL - 1β和前列腺素类如PGE2和PGD.
由枯否细胞产生的产物可以进一步促进白细胞的浸润和最后可能导致肝衰竭.中度内毒素水平是没有伤害的,但毒素(如氨基半乳糖)可以造成肝坏死和严重肝损害.
喂饲含酒精饮食的大鼠急性内毒素处理后可以促进肝坏死.测定滥用酒精者循环内毒素水平和炎症前细胞激肽升高,与各种酒精性试验动物模型的结果是一致的.发生酒精性肝病的各种危险因素均与内毒素增高有关.
Nanji等报告胃内酒精饲养模型的饮食操作法有关的肝损害程度和循环内毒素水平有相关性,这跟枯否细胞暴露于内毒素发生反应释放的许多炎症前细胞激肽和花生酸类(eicosanoids)是一样的.
酒精诱导内毒素升高的主要原因认为是其诱导肠壁对内毒素的渗透性增加,但也可能是酒精过量,相关菌丛增加和清除内毒素的能力降低所致.
在动物试验中,抗生素治疗或乳酸杆菌饮食清除肠道G-细菌有防止发生肝病的作用.
Thurman等提供了胃内喂饲动物模型发生酒精性肝病需要枯否细胞的有力证据:用GdCI3灭活这些细胞可预防饮酒引起的肝病.中和TNF -α抗体也能预防酒精性肝损害,提示枯否细胞产生的TNF -α是致病本质.
最近报告缺乏55 - kd TNF受体小鼠也能耐受胃内喂饲酒精引起的酒精性肝病.这些研究提示发生酒精性肝病时存在乙醇诱导循环内毒素水平升高.
推测内毒素诱导细胞毒性介质的释放,特别TNF -α和PGE2,由枯否细胞产生启动炎症反应介质和产生组织损伤的关键过程,包括肝脏实质细胞.枯否细胞产生的自由基,炎症细胞或肝细胞本身及酒精肝对缺氧敏感性增强等因子能进一步加剧该损害.
酒精喂饲动物肝枯否细胞产生PGE2刺激氧消耗,尤其在肝腺泡的中间带和中央周围带,这会促进组织主要区域对缺氧-再灌注过程的短暂缺氧状态,进一步促进自由基形成,导致细胞内成分的损伤,包括DNA,蛋白和磷脂.这些效应和自由基形成状态都会促进细胞屏障机制的衰退.例如慢性酒精中毒期间的谷光甘肽水平降低,尤其线粒体基质和线粒体可能显示经过渗透性转变(能导致凋亡前因子释放的情况)而提高敏感性,经过坏死性机制也增加细胞死亡.因此,持续性内毒素暴露诱导酒精依赖性组织损伤,触发特征性自我补充损伤信号瀑布过程,这是过度累积的效应.
相反,Jarvelainen等报告了一种值得注意的发现.当他们用含乙醇流体饮食和中等水平内毒素长期灌注达4周处理大鼠时,未发现由内毒素乙醇诱导肝损伤明显增强的证据.在该操作期间达到的内毒素浓度实际上高于酒精喂饲或胃内插管灌注.显然,与长期乙醇处理相关的特征性缺陷模型(包括微泡或大泡脂肪变性,血清转氨酶水平升高和炎症病灶)实际上是不同于长期内毒素诱导病变的.
还有,长期酒精中毒相关组织损害的指示剂并不显著.内毒素耐受在早些时候的研究已有许多报道,酒精处理动物发现与CD14活性有关.乙醇对枯否细胞在内毒素诱导反应时有抑制和使敏感化双重效应.
Enomoto等发现枯否细胞对内毒素的反应,经乙醇急性抑制后,在24h内被大量产生TNF -α和其它细胞反应所取代.这与肝脏内毒素受体CD14和内毒素结合蛋白LBP水平的增加有相关性.早期CD14和LBP的表达也有增加,但在较长时间的暴露期间,这些蛋白的表达在对照组和酒精喂养动物内毒素处理组低于基础水平.相同时间内,炎症前细胞激肽的特征性表达被抗-炎症细胞激肽IL - 4和IL -10的增加所平衡,后者与内毒素相关肝损害的抑制有关,当与其它肝毒素结合时尤为重要.长期酒精摄入造成的损害效应仍持续不衰,提示对内毒素耐受与抗酒精性肝损害保护无相互关系.
