新生隐球菌病研究进展发布日期：2008-12-26摘 要：隐球菌是条件致病性深部真菌，易发于细胞免疫功能受损的人群。新生隐球菌是隐球菌属的重要致病菌，属环境腐生菌，可从土壤和鸽粪中分离到，并被认为是人和动物最主要的传染源。医学方面，近年来由新生隐球菌引起的感染有逐渐增多的趋势，主要引起人的脑膜炎和肺炎。动物医学方面，可引起马的呼吸道病、牛羊的乳腺炎。鸽是隐球菌的自然宿主，但并不引起发病。该文从隐球菌病的病原特征、分类、毒力因子、致病性等生物学特性进行了概述，并对人和动物新生隐球菌病的传染和流行的基本环节、发病机制、临床表现、防治等方面的研究进展进行了综述。
关键词：隐球菌病；新生隐球菌；防治
新生隐球菌（Cryptococcusneoformans）为酵母样，呈圆形或卵圆形，芽殖，细胞直径为4μm～20μm，在组织中菌体较大，经培养后变小，均有胶样物质的黏多糖荚膜，厚约1μm～2μm，是一种特异的可溶性半抗原，分为A、B、C、D和AD5个血清型，临床分离株多为A和D型。澳大利亚环境中分离出的新生隐球菌以血清B型为主，占67.7%，与该国桉树的分布广泛有关。国内报道从临床分离的新生隐球菌83%～89%为新生变种，17%～19%为格特变种[1]，我国致病性隐球菌血清型分布的特点是：以A型为主，D型少见，有少量的AD型，缺乏C型。
医学方面，1894年从人体和桃汁中分离并确认新生隐球菌为一种人类致病性病原微生物[2]。隐球菌病主要侵犯中枢神经系统和肺脏，亦可原发或继发于皮肤、黏膜、骨骼、肝脏等器官。病情呈急性、亚急性或慢性过程。尤其多发于免疫功能低下的成人、大剂量应用糖皮质激素及抗肿瘤化疗药物的病人、肿瘤患者、获得性免疫缺陷综合征患者（Acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS），以及使用抗移植排斥药物的病人[3]。
本病的感染者遍布于全世界，我国北京、上海、天津、宁夏、广东等10多个省市均有报道，且发病率有逐渐增多的趋势。
动物医学方面，犬、猫、猪、牛、马、猴、兔、鼠和禽类都易感染本病。可引起马的呼吸道病，牛的急性乳腺炎，乳房淋巴结肿大，乳汁浓稠呈灰白色。如果饮用污染的生牛奶，则会危害公众健康[4]。鸽带菌但不发病。
在我国医学方面，对新生隐球菌（Cryptococcusneoformans）已进行了较系统的研究。生态学方面，由鸽粪分离的环境株具有表型的多态性，包括新生变种的A、D血清型及尿素酶阴性株，而这些多态性菌株均已在临床发现[5]。在病原分子生物学方面，G＋Cmol%和核型已被进行分析。临床方面，研制的一种新的可同时检测酚氧化酶和尿素酶的培养基可用于该菌的临床鉴定。使用一种高渗培养基诱导出于该菌的L型，提示在感染期间L型的形成可能与该病的慢性过程与复发有关。已证实氟康唑对治疗新生隐球菌病有良好的效果。进一步应重视联合治疗的可能性，例如使用氟康唑加两性霉素B脂质体。总之，在我国对新生隐球菌的系统性研究已经开始进行，并将取得许多有意义的进展。
1 隐球菌的分类和生物学特性
1.1 隐球菌的分类
隐球菌属包括17个种和7个变种，根据新生隐球菌多聚糖荚膜成分和生化方面的差异，人们将新生隐球菌分成3个变种。新生隐球菌按血清学分为A、B、C、D和AD型5个型[6]。新生变种（Cryptococcusneoformansvarneoformans，血清型D）、grubii变种（C.neoformansvargrubii，血清型A）和格特变种（C.neoformansvargattii，血清型B、C），此外，还发现了新生变种和grubii变种的杂合体（血清型AD）。但目前被认定的是2个变种，即新生变种A、D型和AD，格特变种的B和C型。
1987年，国内9个地区60株新生隐球菌中，A型占多数，D型少见，有一定比例的B型和AD型，未见C型。新生隐球菌的格特变种则是一种可以真正引起健康个体感染的病原菌，主要见于热带和亚热带地域。
1.2 生物学特性
隐球菌（Cryptococcus）为直径4μm～8μm的圆形或卵圆形厚壁孢子，内有大小不等的颗粒，周围有黏多糖构成的宽阔而有折光性的胶质样荚膜，后者具有抗原性，且与隐球菌的毒力有关。有时可见出芽孢子，但无菌丝。隐球菌其无性生殖阶段属于半知菌亚门、芽孢菌纲、隐球菌酵母目、隐球菌酵母科、隐球菌酵母属；其有性阶段属于担子菌亚门、冬孢菌纲、黑粉菌目、黑粉菌科、拟线黑粉菌属[7]。
新生隐球菌属不全菌类隐球菌目、隐球菌属，是一种酵母样真菌。新生隐球菌在组织中呈圆形或椭圆形，直径为4μm～6μm，个别达20μm。革兰氏染色阳性，过碘酸锡夫染色（Periodic¬Schiffstain，PAS）菌体呈红色，菌体为宽厚透明的荚膜，荚膜比菌体大1倍～3倍。
培养特性方面，本菌在培养基上生长的菌落为酵母型，初为乳白色，逐渐转为棕黄色。普通培养基生长良好，生长最适宜温度为30℃。隐球菌荚膜的主要成分荚膜多糖是确定血清型特异性的抗原基础，并与其毒力、致病性及其免疫性密切相关。
生化特性方面，该菌可在37℃生长，产生荚膜，尿素酶试验阳性（少数为阴性），是隐球菌属中惟一的能产生酚过氧化酶而分解含有二酚或多酚化合物而使培养基底物产生黑色素的种。油菜籽和咖啡酸玉米琼脂就是利用此特点来做菌种的鉴定。另外，能产生黑色素也是判断是否为毒力株的一个指标。利用这些独特的生物学特性，可以用于鉴定，特别是尿素酶阴性株的鉴定[8]。
主要致病菌种为新生隐球菌新生变种、格特变种和grubii变种。已报道可引起人类疾病的还有浅黄隐球菌、浅白隐球菌和罗伦特隐球菌等，但均较少见[9]。
2 流行病学
新生隐球菌广泛存在于土壤和鸽粪中，偶可在水果、蔬菜、牛乳以及健康人体的口腔、鼻腔、咽部、胃肠、皮肤等处分离到。隐球菌病在世界各地均有发生，可发生于任何年龄组，以20岁～30岁的人群多发，儿童相对少见。较多发生于男性，呈散发性分布。我国新生隐球菌血清型分布以A、D型为主，尤其是A型。TietzHJ等[10]活检研究柏林一地区内源性深部真菌病的病人，发现隐球菌病发病率位于第三。
2.1 传染来源
新生隐球菌是一种广泛存在于自然环境中的条件致病菌，可从水果、蔬菜、土壤、桉树花和各种鸟类排泄物中分离出，其中从鸽粪中分离出的新生隐球菌被认为是人类感染的最重要来源[11]。
鸽粪是新生隐球菌新生变种临床传染的重要来源，中性、干燥鸽粪易于本菌的生长，其他禽类如鸡、鹦鹉、云雀等的排泄物亦能分离出隐球菌。
桉树是新生隐球菌格特变种的主要来源，澳洲的树袋熊为其携带者。
MalikR等[12]用抗隐球菌抗体检测正常的猫、狗、马、树袋熊的血清抗体水平，对患有隐球菌病的狗和树袋熊用酶免疫测定；80%以上有隐球菌感染的猫和狗的抗体水平在诊断、发病期间、成功治疗后升高；“正常”的动物中抗体检测提示猫和狗先前感染率为10%
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