xhxzz发表于2005-10-3109:55
隐球菌病研究进展 隐球菌病的研究现状
作者：廖万清
单位：上海长征医院
皮肤隐球菌病
作者：庄寅，姚志荣
单位：上海新华医院
肺隐球菌病
作者：郭一峰，姚志荣
单位：上海新华医院
隐球菌性脑膜炎
作者：潘炜华
单位：上海长征医院
隐球菌病分子生物学研究进展
作者：顾菊林
单位：上海长征医院
xhxzz发表于2005-10-3109:59
隐球菌病的研究现状廖万清
单位：上海长征医院
摘 要：隐球菌可侵犯肺、皮肤、骨骼等各种器官，但80%以上侵犯中枢神经系统引起隐球菌性脑膜炎（简称隐脑）。由于艾滋病的蔓延，隐脑的发病率呈明显上升的趋势。隐球菌的致病性研究目前主要包括：荚膜多糖的抗宿主细胞吞噬作用、荚膜基因的克隆及功能定位研究。在隐球菌病的临床研究方面，我们提出肺穿刺作病理/培养为诊断肺隐球菌病的金标准，传染性软疣等损害为皮肤隐球菌病的基本特征。隐脑的治疗仍是一个具有挑战性的课题，国内外文献报告隐脑的死亡率仍高达25%～60%。我们提出隐球菌性脑膜炎的分期综合治疗方案，即分初期治疗与维持治疗两个阶段，同时联合使用抗真菌剂，这样有利于治疗转归的判断及调整抗真菌剂的种类和用量。初期治疗一般持续8～12周，尽快使脑脊液隐球菌培养转阴，后期治疗3～4个月，以完全清除隐球菌防止复发。采用该方法，使近10年来我科治疗的隐脑病人的救治成功率由62.5%提高到97.5%。
关键词：隐球菌性脑膜炎肺隐球菌病皮肤隐球菌病研究现状
[color=Red]隐脑最常与结核性脑膜炎相混淆，对其鉴别需要临床医生提高警惕，凡是拟诊结脑者每次腰穿应做脑脊液墨汁涂片查找隐球菌及做真菌培养以减少隐脑的误诊。[/color]
xhxzz发表于2005-10-3110:02
隐球菌病是由隐球菌属中某些种或变种引起的一种深部真菌病，可侵犯皮肤、肺、骨骼等各种器官，但80%以上侵犯中枢神经系统，引起隐球菌性脑膜炎（简称隐脑）。近年来，隐脑的发病率呈明显上升的趋势，突出表现在AIDS人群中，据统计，在美国大约有5%～10%的AIDS患者发生隐脑，而在一些发展中国家,AIDS患者隐脑的发病率更高，如非洲为30%。在我国，隐脑发病以散发、非AIDS人群为主，但已有AIDS与隐球菌病伴发的报道。
隐球菌病的病原菌主要是新生隐球菌，其有3个变种，即新生变种、格特变种和上海变种，其中上海变种是我们从上海非免疫抑制病人中发现的。此外，尚有浅白隐球菌和罗伦隐球菌引起疾病的报导。应用经典的遗传学方法与新生隐球菌毒力相关的数种表型因子已经得到鉴定:①多糖荚膜 ②产黑色素 ③α-接合型 ④37℃条件下能生长及胞外磷脂酶等。人们已通过遗传学和动物模型研究证实了它们对隐球菌在宿主体内生存的重要性,随着分子生物学技术日益渗透到隐球菌研究领域,近年来与上述毒性因子相关的部分基因已得到鉴定。医科院皮肤病研究所经体外实验研究证实，新生隐球菌的细胞表面疏水性（CSH）、与宿主黏附性、荚膜三者之间无致病相关性，各为独立的表面生物学特性，某些药物如：两性霉素B、氟康唑、植物血凝素、刀豆蛋白A、岩藻糖、巯基乙醇及胰酶均能降低CSH和黏附性。另外，我们发现HSP70亦与病原菌的致病有关。最近我们用基因芯片筛选到了若干个新生隐球菌在巨噬细胞诱导下差异表达的基因，为AKD1、CYR1等。这对新生隐球菌的致病机制研究具有重要意义。
隐球菌病的诊断目前主要依赖于痰、尿、皮损分泌物及脑脊液等标本墨汁涂片、真菌培养，隐球菌抗原检测是隐脑的一种简单筛选方法，其中最常采用的方法是乳胶凝集试验，后者最大问题是存在一定的假阳性和假阴性，目前仍未得到完全解决。国内实验室已成功建立了ABC-ELISA法、双夹心ELISA法、免疫放射测定法检测新生隐球菌抗原,具有高的检测特异性和敏感性。另外我们也成功地将套式PCR技术及核糖体基因间隔区系列分析法应用到隐脑的诊断中取得了满意的效果。
隐脑起病形式多为亚急性和慢性，少数为急性，本病预后不良，病死率高。首发症状均为非特异性的发热、头痛、头晕、呕吐等，文献报道的误诊率一直很高。没有得到及时正确诊治是隐脑预后不佳的一个重要因素，减少误诊是降低隐脑病死率的一项重要措施。隐脑最常与结核性脑膜炎（结脑）相混淆，对其鉴别需要临床医生提高警惕，凡是拟诊结脑者每次腰穿应做脑脊液墨汁涂片查找隐球菌及做真菌培养以减少隐脑的误诊。
肺隐球菌病的临床表现及影像学特征酷似肺部肿瘤，常可误诊和错诊。肺肿块穿刺物病理或培养应作为肺隐球菌病诊断的金标准。
我们发现皮肤隐球菌病损害的基本特征为传染性软疣样损害，即使出现溃疡、脓疱或乳头瘤样增生等，均可找到传染性软疣样的基本特征，这对临床上的诊断与鉴别诊断有重要价值。
隐脑的治疗是一个具有挑战性的课题，因为在现有的抗真菌治疗情况下，国内外文献报告隐脑的死亡率仍高达25%～60%。我们提出隐球菌性脑膜炎的分期综合治疗方案，即分初期治疗与维持治疗两个阶段，同时联合使用抗真菌剂，这样有利于治疗转归的判断及调整抗真菌剂的种类和用量。初期治疗一般持续8～12周，应用两性霉素B（或两性霉素B脂质体、氟康唑）或与5-氟胞嘧啶合用，同时鞘内注射两性霉素B以尽快使脑脊液隐球菌培养转阴，随后口服氟康唑或伊曲康唑维持治疗3～4个月，以完全清除隐球菌防止复发。对AIDS患者则需要1年以上或终身维持治疗。近10年来我们通过分期综合方案治疗的隐脑病人救治成功率由62.5%提高到了97.5%，复发率为0。
[img]http://www.cmechina.com/cme/html/cme_K3000009/1301/images/image002.gif[/img]
需要指出的是,目前临床上各家报道的治疗成功率和失败率差距甚大,笔者认为主要有以下两方面原因：
1.定义失败率和成功率的标准不一。例如,事实上不少患者治疗后,存在临床表现明显好转而脑脊液培养持续阳性的情况。此时按临床表现或脑脊液培养标准评判显然会出现不同的结果。
2.忽略了不同菌株间内在毒性的差异和对不同药物敏感性的不同。Velez等发现不同新生隐球菌菌株对实验鼠的LD50值是不同的,且菌株的体外对药物的敏感性和体内对药物的反应性间存在关联。Witt等则在临床试验中证实了体外对药物的敏感性可以预测治疗的成功与失败。如氟康唑MIC高的菌株用氟康唑治疗其失败率明显要高。这也为解释临床对照试验增加了困难。对皮肤隐球菌病可用伊曲康唑内服，同时外用酮康唑、联苯苄唑制剂治疗。对肺隐球菌病可用两性霉素B、两性霉素B脂质体、伊曲康唑、氟康唑或咪唑类药物与特比萘芬联用。我们强调对单纯性肺隐球菌病即使采用外科手术治疗，仍需进行足够疗程的抗真菌治疗，以避免转化为隐球菌性脑膜炎。
隐球菌及其他真菌耐药菌株的日益增多，已成为真菌病治疗中的一大难题。除了葡萄牙念珠菌、白吉利毛孢子菌等细胞膜上麦角固醇含量较少具有天然耐药性外，其他所有的真菌都对两性霉素B敏感。但即使是对这些所谓的敏感菌，两性霉素B的治疗也不一定都有效。Stevens认为真菌产生对两性霉素B耐药的主要原因是由于基因突变产生别的固醇代替了细胞膜上的固有的麦角固醇因而使药物失去结合靶位而不能发挥抗菌作用。但有研究室已分离出了与麦角固醇无关的突变耐药菌株，因此真菌对两性霉素B耐药的机理远未得到明确的解释。
近年来陆续有报道对咪唑类药物耐药菌株的出现，目前的研究表明与两个机制有关：
1.真菌染色体上控制多药传递外泵蛋白的基因突变使多药传递外泵蛋白过度表达，该外泵蛋白在ATP酶的作用下可把药物从细胞内泵出细胞外，降低药物在细胞内的浓度，使得真菌产生对咪唑类药物尤其是对氟康唑的耐药性。
2.另一个在分子水平发现的真菌耐咪唑类药物的机理是真菌细胞膜上药物结合靶的改变使咪唑类药物与真菌的结合力下降。该结合靶位是一个与细胞色素P450相关的14-去甲基羊毛甾醇（CYP51A1），CYP51A1基因的突变降低了CYP51A1蛋白与咪唑类药物的结合力及粘附度，使得药物不能发挥有效的作用，因而产生对咪唑类药物的耐药性。真菌基因发生突变的原因尚不清楚，可能与真菌外环境的诱导及滥用抗真菌药物有关。这两种机制可单独起作用或共同起作用导致真菌在各种不同的水平对各种结构各异的相互没有联系的抗真菌药物产生程度不同的耐药性。真菌基因发生突变的原因尚不清楚，可能与真菌外环境的诱导及滥用抗真菌药物有关。
大多数隐脑患者都有免疫防御功能损害，经抗真菌治疗后较易复发。因而解决防御功能缺陷的问题可能与抗真菌药物治疗同等重要。近年来,抗真菌治疗药物合并免疫调节剂治疗已经开展。已有研究表明,真抗菌药物如氟康唑结合应用有关抗体、细胞因子等可以提高抗真菌效能。另外，还可通过γ-干扰素及特异性白细胞介素的应用增强患者的主动免疫功能。这方面的研究目前尚处在试验阶段。
从已有资料看,一般认为,对隐脑炎有下列情况的出现可视为预后不良的征兆:
1.精神状态异常;
2.脑脊液中抗原滴度>1:1024;
3.脑脊液中白细胞计数<20mm3;
4.年龄小于35岁;
5.合并存在中枢神经系统以外部位的病灶;
6.脑脊液中菌体计数>280个/mm3。
隐脑是一种严重影响患者生命的深部真菌病，尽管目前国内该病的发病率还不高，但随着AIDS的可能蔓延，其发病必然呈上升态势。加强对隐脑的基础和临床研究，包括毒性因子及有关新药的研究、体外药敏试验与体内效果相关性研究、真菌耐药机制研究、不断优化治疗方案及并发症的治疗是我们面临的艰巨任务。
xhxzz发表于2005-10-3110:05
皮肤隐球菌病庄寅，姚志荣
单位：上海新华医院
摘 要：皮肤隐球菌病分为原发性与继发性，本文明确区分了两者概念，主要介绍了原发性皮肤隐球菌病临床诊断、临床表现及药物治疗方法。
关键词：皮肤隐球菌病隐球菌病原发性诊断治疗
[color=Red]确诊原发性皮肤隐球菌病须排除内脏系统感染，特别是中枢神经系统、肺部的隐球菌感染。[/color]
xhxzz发表于2005-10-3110:07
[概述] 大多数皮肤隐球菌病（CutaneousCryptococcosis）是继发性的，在肺部接种后，隐球菌再侵袭中枢神经系统和其他器官，其中有10%～20%的病例皮肤受累。由隐球菌污染物通过皮肤接种导致隐球菌病的发生较罕见，在这种情形下，称为原发性皮肤隐球菌病。
Buschke和Joseph首次区分出系统性隐球菌病的皮肤表现和通过皮肤接种感染导致的所谓原发性皮肤隐球菌病。关于原发性皮肤隐球菌病的诊断还存在一定的争论，隐球菌经皮肤接种感染的途径在老鼠试验中证实是可能的，但在人类仅有临床推测，缺乏正式的证据。有报道皮肤隐球菌病的病例发病前有外伤史，而且，是一种单纯的皮肤感染，其他器官未受累，因此诊断为原发性皮肤隐球菌病，但这仍然是一种推测性的诊断。因此在诊断原发性皮肤隐球菌病前，有必要确定是否存在全身播散感染，而且值得注意的是，皮肤的表现可能先于其他全身感染体征数月出现。Sarosi等人把皮肤隐球菌病看作播散性隐球菌病的前哨表现，他们所报告的4例系统性隐球菌病最初都是表现为皮肤损害。有人认为，只有具备初疮和淋巴结肿大的综合征样表现，才可以诊断原发性皮肤隐球菌病，但是相对于其他深部真菌，具备这些特征是罕见的，因为在免疫正常的个体中，隐球菌是非致病菌；而免疫抑制的个体又缺乏足够的抵抗力，无法表现出初疮为基本皮损的综合征样损害，仅仅那些中等免疫的个体才可能出现这些表现。原发性皮肤隐球菌病另外的特征是皮损局限于易受外伤缺乏保护的部位，且皮损为单中心分布。
我国自1950年至2000年，报道的隐球菌病约400例，其中有皮肤损害的隐球菌病41例，约占10%，其中原发性皮肤隐球菌病7例。作者报道了58例隐球菌病患者，2例有皮肤损害，1例诊断为原发性皮肤隐球菌病。
xhxzz发表于2005-10-3110:08
[临床表现] 通过文献分析41例HIV阴性的原发性皮肤隐球菌病的病例，男24例，女17例；年龄7～85岁，平均53岁；其中6人直接接触鸽子和家禽；另外5人常接触土壤；11人在皮肤损害出现之前曾有皮肤外伤史。大多数病例（26/41），皮肤损害表现为丘疹、结节、溃疡性斑块，另外一些临床表现包括皮下肿胀（3例）、脓肿（3例）、蜂窝织炎（3例）、疣状斑块、脓疱和水疱。皮肤损害大多局限于上肢（20/41），其次是头颈（14例），躯干（5例）和下肢（4例）。多中心损害只有2例（面部/上肢和躯干/上肢）。19例病人无足以诱发隐球菌感染的伴发疾病或使用免疫抑制剂。13例病人曾接受全身的皮质类固醇治疗（慢性阻塞性支气管炎3例，肾脏移植3例，肉样瘤病3例，哮喘1例，淋巴肉瘤1例，银屑病1例，自体免疫性肝炎1例）。3例肾脏移植患者出现自体免疫性肝炎应用硫唑嘌呤治疗。其他伴发病变：何杰金病1例，石棉沉积症合并肺腺癌1例，糖尿病1例，肾功能衰竭2例，肉样瘤病1例，非特应性细胞介导的免疫缺陷1例。作者报道2例皮肤隐球菌病，表现为大小不等的传染性软疣样丘疹、结节和溃疡性斑块（图1，2），与文献报道相一致。
[img]http://www.cmechina.com/cme/html/cme_K3000009/1302/images/image003.jpg[/img]
图1溃疡性斑块
[img]http://www.cmechina.com/cme/html/cme_K3000009/1302/images/image002.jpg[/img]
图2溃疡性斑块
[Lasteditedbyxhxzzon2005-10-31at10:10]
xhxzz发表于2005-10-3110:12
[诊断] 皮肤组织学检查是诊断皮肤隐球菌病的金标准，组织学PAS染色常可以发现厚壁荚膜孢子（图3）；或取各种皮损的分泌物、内容物、组织液作墨汁涂片镜检，也可发现厚壁荚膜孢子，培养鉴定为隐球菌可确诊。确诊原发性皮肤隐球菌病须排除内脏系统感染，特别是中枢神经系统、肺部的隐球菌感染。
[img]http://www.cmechina.com/cme/html/cme_K3000009/1302/images/image007.jpg[/img]
图3厚壁荚膜孢子
xhxzz发表于2005-10-3110:13
[治疗] 对于原发性皮肤隐球菌病的治疗，氟康唑、伊曲康唑都可以用于治疗。静脉内和皮损中应用两性霉素B，有时结合使用5-氟胞嘧啶也是一种重要的方法，事实上，在使用全身性唑类抗真菌药物之前，这是抗隐球菌的最有效的疗法，至今仍然有效，但它们的不良反应限制了其使用。静脉内使用氟康唑被证明是有效的，但据报道酮康唑有同样的良好效果。相对于酮康唑和伊曲康唑，氟康唑不易和血浆蛋白结合并容易通过脑膜屏障，因此，氟康唑在脑脊液中的活性浓度较高。治疗单纯性皮肤隐球菌病时，在氟康唑的使用剂量上并未取得一致，文献报道氟康唑的剂量100～400mg/d不等，疗程1～6个月。在隐球菌性脑膜炎的治疗中，氟康唑的剂量可达到800mg/d。伊曲康唑常被用来预防HIV阳性病人的隐球菌性脑膜炎的复发，在治疗单纯性皮肤隐球菌病时，给予的平均剂量为200mg/d（100～400mg/d），疗程1～6个月。原发性皮肤隐球菌病的预后较好，抗真菌药物治疗对绝大多数病例起效相当快。对于继发性隐球菌病的治疗，则要根据其他侵袭的部位和性质进行综合治疗。
xhxzz发表于2005-10-3110:16
[color=Teal][size=2]治疗
免疫未受损患者,如果仅有局灶性肺受累,确认脑脊液参数正常,脑脊液和尿培养阴性,没有皮肤、骨或其他肺外组织病变迹象,可不需治疗。在无脑膜炎时,皮肤、骨和其他部位的局限性病变需要全身性抗真菌治疗,但最佳的治疗方案仍未从对比试验中确定。已在多数病例中证明,两性霉素B与氟胞嘧啶合用或两性霉素B单独使用有效,但近来已有口服两性霉素B治疗成功的报道。
对不伴有艾滋病的脑膜炎患者,标准治疗方案是两性霉素B0。3mg/（kg。d）静脉注射,合用氟胞嘧啶100～150mg/d（25～37。5mg每6小时1次）口服治疗6周。必须在用药前和用药期间定期检查肾和血液功能。应当将氟胞嘧啶理想地控制在避免造成毒性积累的血浓度。已存在肾功能衰竭和骨髓功能障碍的病人,较难安全地使用氟胞嘧啶。不能耐受氟胞嘧啶的病人可用较高剂量的两性霉素B,通常为0。6mg/（kg。d）。氟康唑对轻度感染或无明显危险因素的病人也有效。
艾滋病病人的治疗反应常较差。但仍建议初始治疗时用两性霉素B和氟胞嘧啶,并至少维持2周,然后口服氟康唑（200～400mg/d）。患隐球菌病的艾滋病病人,开始治疗用氟康唑者,死亡时间比用两性霉素B者要早。治疗停止后大多数病例会复发,所以需进行长期的抑制性治疗,最好用氟康唑200～400mg/d口服。每周静脉注射两性霉素B也可防止复发。正在试用较大剂量的氟康唑,可能会有更好的疗效。原则上,非艾滋病病人应当在培养转阴后至少再维持2周方可停止治疗。
氟康唑用于治疗无艾滋病患者的隐球菌性脑膜炎的最佳剂量和疗程尚有待确定。伊曲康唑也曾成功地用于隐球菌脑膜炎的维持治疗或全程治疗,但其疗效似乎稍低于氟康唑。无艾滋病时,成功的治疗可使抗原滴度稳定下降。
――默克诊疗手册[/size][/color]
xhxzz发表于2005-10-3110:19
肺隐球菌病郭一峰，姚志荣
单位：上海新华医院
摘 要：在隐球菌病中，肺隐球菌病的发病率仅次于隐球菌性脑膜炎。隐球菌感染不同免疫功能状态的宿主，其临床表现和放射学表现也各不相同。诊断方法主要有放射学检查、真菌学检查、组织病理学检查。治疗方法有药物治疗和手术治疗。
关键词：隐球菌肺隐球菌病诊断治疗
[color=Red] 对于肺部隐球菌病，一旦确诊，即使当时未出现中枢感染的症状，也必须进行脑脊液的常规检查，并在手术后给予足够疗程的系统抗真菌药物治疗，以免转化为隐球菌性脑膜炎。[/color]
xhxzz发表于2005-10-3110:20
[概况] 在隐球菌病（PulmonaryCryptococcosis）中，肺隐球菌病的发病率仅次于隐球菌性脑膜炎。虽然新生隐球菌是通过呼吸道进入人体的，但在大多数情况下无临床症状。隐球菌感染相关的非特异性临床表现和放射学表现各不相同，主要取决于宿主的免疫功能状态。对于免疫功能正常的宿主，肺隐球菌病可以仅有放射学异常，而无症状。相反地，对于免疫抑制状态的病人，肺部损害通常为播散性隐球菌病的局部表现，偶尔还可出现严重的呼吸系统症状甚至呼吸衰竭。
正常宿主
Geraci在Mayo诊所的6年（1958～1964）间共诊治13例病人，其中大多数病人无临床症状，经X线检查发现异常表现后，行手术切除才被明确诊断为本病。Perkins也在1953年至1965年期间报道了类似的9例病人。而Gordonson于1942年至1972年之间，在南加利福尼亚医疗中心诊断了26例肺隐球菌病。这些病例占该中心所有隐球菌病的39%。Campbell回顾了所有文献，发现共有101例病人，其中只有10%的病例与其潜在的基础性疾病有关，这些疾病（结核、矽肺、寻常性天疱疮）中部分可能与隐球菌病的关系很小。来自CDC真菌研究合作组的Hammerman等从1957年至1971年之间对80例病人进行了研究，其中半数的病人未出现组织侵犯的表现或临床症状，因此被认为是真菌“寄居”。McDonnell回顾了1936年至1983年之间JohnsHopkins医院在尸检中诊断的36例病例，其中只有两例在死亡前已被诊断为本病。作者曾报告58例肺隐球菌病，全部通过影像学检查发现，其中6例有肺部损害，除1例有轻微咳嗽伴痰中带血外，其余均无明显症状。
HIV阳性的病人
在高效抗逆转录病毒治疗引入之前，隐球菌病占艾滋病病人肺炎的2%～15%。这些病人中大多数伴有隐球菌性脑膜炎。而其他的研究则认为，HIV感染的人群发生的隐球菌病中30%～40%为隐球菌性脑膜炎。
HIV阴性的免疫抑制病人
在过去十年中，大多数伴有隐球菌性肺炎的非艾滋病、免疫功能低下的病人都是器官移植病人。Paterson研究组回顾了155例肝移植病人，结果发现11例出现肺部结节，其中肺隐球菌病的发生率仅次于曲霉病。肺移植病人可发生一种特殊的疾病，Kanji等报道了1例病人在接受了携带新生隐球菌的供体器官后发生肺隐球菌病。
xhxzz发表于2005-10-3110:21
[临床表现] 无症状：对于正常宿主，绝大多数的病例是在接受胸部X线透视时偶然发现的。这些病人中大部分没有任何的临床症状。在Campbell等的研究中，32%的病例都属于这类。
慢性病人：若出现临床症状，病人会在疾病的不同阶段出现下列症状：发热、夜间盗汗、分泌性咳嗽、气急、胸痛、体重减轻、全身乏力、虚弱和/或咯血。对于免疫功能低下的病人，病变往往表现为播散性，因此可并发中枢神经系统症状、皮肤和/或泌尿系统症状。事实上，Kerkering等报道的17例肺隐球菌病病例都是在病变累及脑膜后才被明确诊断的。同一篇报道还发现34例隐球菌性肺炎病人中有29例（85%）都发展为播散性隐球菌病。而这29例病人中只有1例为免疫功能正常的宿主。艾滋病人的表现也是如此。Duke大学对伴有隐球菌性肺炎的艾滋病人进行了回顾性研究，结果发现12例中有11例的脑脊液培养为阳性。Miller等报道了7例相似的隐球菌性肺炎病例，这些病人均出现脑膜累及的症状。
急性病人：隐球菌性肺炎偶尔可表现为急性的严重下呼吸道感染，导致急性呼吸衰竭（ARF）。这种情况尤其多见于艾滋病人。Vinegarwala等研究了210例伴有隐球菌病的艾滋病人，结果发现高达14%的病人发展为危及生命的ARF。对于这类病人，出现这样的临床表现给明确诊断提出了一个严重的挑战，因为无论从临床表现还是X线表现，其都与肺孢子虫性肺炎十分相似。据报道，至今为止只有1例正常宿主出现隐球菌性ARF。
xhxzz发表于2005-10-3110:25
[诊断] 放射学
肺隐球菌病可出现下列表现中的任意一种或几种表现同时出现：单侧或双侧，单个或多个硬币样或团块状损害（图1～4），这种表现主要见于免疫功能正常的病人，事实上，目前还没有任何一例艾滋病病人出现过这种X线表现。单侧或双侧性肺间质浸润，这种表现总是见于免疫功能低下的宿主，包括艾滋病病人，伴有急性呼吸衰竭和艾滋病的病人在X线上通常都为这种表现，正如前面已经讨论的，鉴别诊断应包括一些其他的常见肺部感染以及肺孢子虫性肺炎，在一部分病人，微小结节性损害与粟粒型结核也很相似。胸腔积液，常伴随胸膜下肺部结节。胸腔积液在正常宿主和免疫功能低下的宿主均可见到。团块状肺门淋巴结肿大，Salyer等描述过1例原发性肺淋巴结综合征，表现与肺结核相似。学者们认为由于没有钙化，这些残留的肉芽肿极少在放射学检查中被发现，Mitchell和Sorrell报道1例隐球菌相关的Pancoast综合征，然而，在一项对大量尸检进行的研究发现，36例病人中只有1例为这种表现。空洞性损害，局灶性空洞可能是隐球菌性肺炎的放射学特征之一，但是，不同的文献所报道的发生率也各不相同。
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图 1～4
真菌学检查
1.呼吸道样本：面对痰液甚至气管冲洗液培养为新生隐球菌阳性，会让临床医生陷入困境中。Warr等回顾了美国Arkansas的几所医院在7年中分离新生隐球菌的情况。17例病人的痰液、气管冲洗液或胸水内分离出真菌。其中只有9例（53%）可明确诊断为肺隐球菌病。其他的则为暂时性寄居或自行好转。菌落的寄居特别常见于伴有其他肺部疾病的病人，如慢性阻塞性肺病。相反，若艾滋病病人分离得到新生隐球菌则应提高警惕，因为这是播散性感染的常见信号。实际上，通过检查气管肺泡冲洗液可诊断前面讨论过的一些ARF的病例。
2.隐球菌抗原：这一点十分重要，胸水或气管肺泡冲洗液通常都含有多糖抗原，因此，乳胶凝集试验是诊断中的一个重要步骤。
3.胸水检查：在出现隐球菌相关胸腔积液的病例中，胸水一般为渗出性，但不是绝对的。某些病例表现为明显的脓胸。
组织病理学检查
正如先前已经提到的，对于正常宿主，往往在胸部X线检查出现异常时，才会考虑肺隐球菌病的诊断。McDonnell等对36例死者进行尸检后，描述了本病特有的组织学表现，包括：
1.肉芽肿性肺炎。这些病例为支气管肺炎，并伴有不同程度的肉芽肿性炎症反应。肺泡和大气道内可见隐球菌在多核巨细胞内增殖。
2.肉芽肿，常为周围性或位于胸膜下。
3.毛细血管内/间质感染。
4.团块样肺部损害。
最后，除了先前提到的研究以外，对于诊断为肺隐球菌病的病人，根据IDSA指南的指征施行肺穿刺是十分重要的。对于免疫功能正常的病人痰液内培养新生隐球菌阳性，若不能排除中枢神经系统是否被感染，就应当密切随访3至6个月。
xhxzz发表于2005-10-3110:26
[治疗] 单纯的肺隐球菌病可以采用以下的方法治疗：
1.氟康唑200～400mg/d×6～12月。
2.伊曲康唑200～400mg/d×6～12月。
3.两性霉素B0.7～1mg/Kg/d（总量为1000～2000mg）。
作者曾治疗2例单纯性肺隐球菌病，前期采用两性霉素B0.5mg/Kg/d治疗4周，后期采用伊曲康唑400mg/d维持3～4个月，全部痊愈，无复发。若病人出现脑膜累及的证据，应当根据中枢神经系统隐球菌病的治疗方案治疗。
手术治疗：已证实，开胸切除病变组织（肺叶部分或完全切除）能够有效治愈孤立性的肺部结节。然而，这些病人施行手术切除的主要原因往往是为了排除肺部恶性疾病。目前，除了类肿瘤性的损害以外，并不推荐手术治疗。作者曾报告1例肺隐球菌病，在当地医院采用手术切除，术后短期服用氟康唑0.3g/d治疗半个月停药，1年后出现隐球菌性脑膜炎。因此，对于肺部隐球菌病，一旦确诊，即使当时未出现中枢感染的症状，也必须进行脑脊液的常规检查，并在手术后给予足够疗程的系统抗真菌药物治疗，以免转化为隐球菌性脑膜炎。
xhxzz发表于2005-10-3110:29
隐球菌性脑膜炎潘炜华
单位：上海长征医院
摘 要：隐球菌性脑膜炎是一种严重的深部真菌感染性疾病，预后差。其病源菌主要是新生隐球菌新生变种，多发生于免疫功能低下人群。临床表现主要为头痛、发热、恶心呕吐及脑膜刺激等症状，治疗包括二性霉素B静脉及鞘内注射，口服唑类药物，同时给予降颅压、支持治疗等。及时治疗可提高患者的存活率。
关键词：新生隐球菌脑膜炎诊断治疗
[color=Purple][color=Orange][color=Green][color=Pink][color=Yellow][color=Red]对于出现的颅内高压症状，必须及时处理，否则可能发生脑疝而引起死亡[/color][/color][/color][/color][/color][/color]
隐球菌病作为一种深部真菌病，主要侵犯中枢神经系统，约占隐球菌感染的80%，预后严重，死亡率高。
xhxzz发表于2005-10-3110:30
一、病原学 隐球菌属包括17种和8个变种，在真菌分类学上归入半知菌亚门、芽孢菌纲、隐球酵母目、隐球酵母科。致病菌主要是新生隐球菌，已报道可引起人类疾病的还有浅黄隐球菌、浅白隐球菌和罗伦隐球菌等，但很少见。新生隐球菌有3个变种，即新生变种（varneoformans）、格特变种（vargattii）和上海变种（shanghaiensis）。按血清学分类可分为A、B、C、D及AD型5型，此外尚有少量不确定型。
xhxzz发表于2005-10-3110:30
二、流行病学 新生隐球菌的新生变种广泛分布于世界各地，且几乎所有艾滋病患者伴发的隐球菌感染都是由该类变种引起。鸽粪被认为是最重要的传染源，感染途径可能是：
①吸入空气中的孢子，此为主要途径，隐球菌孢子经肺到脑部；
②创伤性皮肤接种；
③吃进带菌食物，经肠道播散全身引起感染。
xhxzz发表于2005-10-3110:31
三、致病机制 正常人常暴露于新生隐球菌的环境中，但发病者极少，人体对隐球菌的免疫包括细胞免疫与体液免疫。巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、自然杀伤细胞起着重要作用。体液免疫包括：抗荚膜多糖抗体以及补体参与调理吞噬作用，协助吞噬细胞吞噬隐球菌。只有当机体抵抗力降低时，病原菌才易于侵入人体而致病。
xhxzz发表于2005-10-3110:35
四、临床表现 隐球菌性脑膜炎主要表现的是中枢神经系统的损害。
临床上可分为4型：即脑膜炎型、脑膜脑炎型、肉芽肿型和囊肿型。
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1.脑膜炎型：本型最常见，可呈急性、亚急性、慢性过程，主要表现为脑膜炎的症状体征。
（1）上呼吸道感染症状：约2/3患者首先表现为上呼吸道感染症状，如畏寒、发热、头痛、头昏、咽痛、鼻塞、喷嚏、恶心、纳呆、全身不适等症状，经一般治疗无效，症状逐渐加重。
（2）头痛：多数患者开始头痛较轻，以后逐渐加重；少数患者一开始便出现剧烈头痛，伴恶心、呕吐。头痛常从两侧颞部开始，继而出现在前额、枕部，多两侧发生，也可为偏侧头痛。一般为胀痛伴头顶部压迫感，亦可为撕裂痛或刀割样痛，开始多为间歇性发作，每次发作几分钟，每天发作数次至十余次。发作时患者精神萎靡，或烦躁不安。以后可出现持续性疼痛，可伴阵发性加剧，少数患者在较强的光线或较强的声音刺激下便可诱发疼痛发作。
（3）恶心、呕吐：80%～90%的患者有恶心、呕吐。恶心、呕吐可与头痛同时出现，但多数患者是在头痛出现1～2周后才出现呕吐，可为喷射性或非喷射性，严重时食后即吐，不能进食，甚至饮水服药也可诱发呕吐。
（4）发热：50%～70%的患者有发热，热型不规则，一般开始为低热，体温在37.5～38℃，少数患者也可出现39℃以上的高热。如果持续出现40℃以上高热，则预后极为不良，常为临死前征兆。抗真菌药物也可出现反应性暂时性高热，但停药后消失。
（5）脑膜刺激症和锥体束征：可出现颈项强直，克尼格征、奥本罕征及巴彬斯基征可为阳性，但多数为弱阳性，且一般在病程晚期出现。
（6）眼部症状：可出现弱视、复视、斜视、怕光、眼球震颤、眼球外展受限、瞳孔大小不等、视网膜炎、视乳头水肿、眼底静脉怒张、灰白色渗出及出血，甚至出现视神经萎缩，以至完全失明。
（7）精神症状：40%以上的患者有精神症状，如抑郁、淡漠、易激动以至喊叫、谵妄、癫痫大发作、朦胧、昏迷等。
（8）大汗：部分病例可在头颈、躯干、四肢等部位大量出汗，且常以下午或晚间为重，与体温升高无明显关系，甚至在低热状态时亦大汗淋漓，此症状往往发生在病情严重的晚期病例。
（9）其他：可侵犯第7对脑神经而出现中枢性面瘫。若第8对脑神经受累，则出现听力下降，甚至耳聋。若第12对脑神经受累，可发生舌下神经瘫。此外，脑膜炎型病例常伴有肺、皮肤、骨骼、肾等器官损害的表现，少数病例可侵犯肝脏，引起黄疸及肝功能障碍。急性脑膜炎型常起病急骤，突然发病，若不及时救治，常在数天至3周内死亡。亚急性型常从类似上呼吸道感染的症状开始，以后逐渐加重，1～2个月才出现典型的脑膜炎症状。慢性型可反复出现症状及缓解，病程可迁延数年，甚至15～20年，机体呈显著消瘦状态。
2.脑膜脑炎型：此型除脑膜受累外，尚有脑实质受累，故称为隐球菌性脑膜脑炎。隐球菌可侵犯大脑、小脑、脑桥或延髓，因脑实质受累部位的不同而有相应的脑灶性损害征象，如偏瘫、失语或局限性癫痫发作等。
3.肉芽肿型：本型较少见。1907年，Lacount首先报告，它是新生隐球菌侵犯脑实质后形成的一种炎症性肉芽肿病变，称为隐球菌性脑肉芽肿，常好发于大脑、小脑、脑干的延髓部位。临床症状与体征随肉芽肿病变的部位和范围不同以及是否合并脑膜损害而异，位于脑实质内的肉芽肿，其症状、体征与脑瘤相似，临床上难以鉴别，脑脊液压力常增高，细胞数轻度增多，墨汁涂片及真菌培养可发现隐球菌，但阳性率低。CT、MRI检查、脑血管造影、脑室造影、脑超声检查等，均可能发现脑部占位性病变，术前常难于确诊，须行开颅探查术，术中可见肉芽肿表现为鱼肉样肿块，病理切片发现隐球菌可确诊。
4.囊肿型：本型为隐球菌刺激脑膜形成囊肿所致，表现为颅内占位性病变。可有头晕、头痛、耳鸣、听力下降、出汗、呕吐、走路不稳、单侧偏瘫等症状。颈内动脉造影可显示颅内占位性病变区，开颅手术可见蛛网膜明显增厚，蛛网膜腔内可形成单个或多个囊肿，囊肿内为无色透明的液体。组织病理检查显示囊壁由纤维结缔组织构成，并有淋巴细胞、大单核细胞及多形核细胞浸润，可有少数异物巨细胞存在，囊腔内充满带宽阔荚膜的新生隐球菌菌体。
xhxzz发表于2005-10-3110:37
五、病理学 1.肉眼观察病变：早期的病变处呈黄白色胶冻样外观。脑肉芽肿表面可呈结节状，部分可呈囊状，透明、黄白色、质坚硬。切面可见纤维交错，呈灰白色、黄白色，其间可见半透明小囊腔。
2.镜下观察病变：较新的病变主要由大量繁殖的隐球菌及其引起的炎性细胞浸润构成。浸润的炎细胞为单核细胞、淋巴细胞及浆细胞。损害显示胶样液化，囊腔内有多量隐球菌。较陈旧的病变则表现为肉芽肿形成，主要由单核细胞、上皮样细胞及多核巨细胞等构成。在受累的大脑、小脑、中脑、延髓、蛛网膜下腔等处，均可有大小不等的肉芽肿形成。可见星状细胞增生肥大的改变。
3.病理切片中的新生隐球菌及其变种的形态：一般新生隐球菌呈圆形或椭圆形，直径2～20mm，多数聚集成堆，少数分散在组织内。HE染色标本，胞壁外常有3～5mm的空隙（系菌体胶样荚膜未着色之故），部分膜亦可染成淡红色。PAS染色，菌体荚膜均呈红色。在较新鲜的病灶内，菌体大小不等，小的居多，易见到单芽生的无性繁殖方式。在较陈旧的病灶内，菌体较大，很少见芽生状态，却可见一侧胞壁塌陷呈碗形或盔形的退变菌体。
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xhxzz发表于2005-10-3110:38
六、真菌学检查 （一）病原菌检查
在各种标本中如能找到新生隐球菌，则对诊断有决定意义。
1.直接镜检：取脑脊液标本少许置玻片上，加一滴墨汁混匀后，加盖玻片。一般新生隐球菌在镜下即可见圆形或椭圆形的双层厚壁孢子，外有一层宽阔荚膜，边缘清楚完整，菌体内可见单个出芽；若为新生隐球菌上海变种，则菌体呈棒形、针形、梭形、瓢形、圆球形及出芽现象。如脑脊液直接制片未发现菌体，可离心沉淀（3000r/min，10min）后重复检查。
2.菌体计数：脑脊液菌体计数是判断预后及疗效的重要指标。
染液配制：黑色墨水8ml，甘油2ml，蒸馏水2ml，混合摇匀，密封保存备用。
操作方法：将脑脊液标本摇匀，用吸管吸取一定量置于小试管中，另加进等量的染液，混匀。用血细胞计数板计数，在低倍镜下观察。按白细胞计数法，将两个计数板四角的4个大方格及中央大方格（共10个大方格）中的菌数相加，再乘以2，即为每立方毫米脑脊液内的隐球菌数。
3.培养：培养基内可加氯霉素，但不可加放线菌酮，因后者抑制本菌生长。取各种标本同时接种于葡萄糖蛋白胨斜面培养基上，置28～37℃孵育2～4d开始生长。若不生长，可将培养管适当振荡，便标本与培养基充分接触再进行培养，少数病例的标本在2～3周内生长。
（二）脑脊液常规
中枢神经系统隐球菌病脑脊液压力增高，一般为1.96～4.9kPa以上。外观正常或微混，亦可为乳白、淡黄或红色。白细胞数增多，大都在3×108/L以内，少数达2×109/L以上，早期以中性粒细胞为主，中后期以淋巴细胞为主，可达88%～90%。糖和氯化物在早期变化不明显，中后期可明显减少，特别是糖含量可显著降低，甚至为零。蛋白含量在病程中后期增高。
（三）实验室检查
血细胞计数轻度或中度增高，大部分病例在（1～2）×1010/L之间，少数可达2×1010/L以上。部分患者血沉可加快。中后期可出现血红蛋白及红细胞数减少。
（四）抗原检查
胶乳凝集试验检测脑脊液新生隐球菌荚膜多糖抗原，是一种简便、快速、有效诊断隐球菌性脑膜炎的实验室方法。它以胶乳颗粒为载体，表面联接有抗新生隐球菌抗体，形成致敏胶乳悬液，当与患者脑脊液标本作用时，如标本中含有一定量的隐球菌荚膜多糖抗原，则可产生肉眼可见的凝集反应颗粒。
（五）抗体检测
检测脑脊液抗新生隐球菌抗体有助于诊断或病情变化判断，抗体滴度升高表明病情好转。检测方法有凝集反应，间接萤光试验，补体结合试验，间接血凝试验以及酶免疫方法，但阳性率不高。
xhxzz发表于2005-10-3110:39
七、诊断与鉴别诊断 隐球菌性脑膜炎的诊断主要根据临床症状、体征、病理检查及实验室检查，而最后确诊有赖于各种标本直接镜检、培养或病理检查发现隐球菌。
隐球菌脑膜炎最易误诊为结核性脑膜炎，鉴别要点见表1。此外，还应与化脓性脑膜炎、病毒性脑膜炎、脑脓肿、脑蛛网膜炎、脑血管疾病、格林巴利综合征等相鉴别。
表1隐球菌性脑膜炎与结核性脑膜炎鉴别要点
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对中枢神经系统隐球菌病的诊断要注意几点：
①凡未确诊的脑膜炎、脑炎及占位性病变的患者，应在脑脊液检查时常规进行真菌学检查；
②结核性脑膜炎经抗结核治疗无效者应怀疑本病；
③血液病、肿瘤、系统性红斑狼疮、器官移植在病程中突然出现头痛、恶心、呕吐、发热者应怀疑本病；
④真菌检查：脑脊液墨汁制片直接镜检，应同时制作2张玻片进行观察，若未发现菌体，应进一步离心沉淀制片；脑脊液培养，应同时培养两管，1周内无真菌生长者，应振荡培养管后继续观察2周；必要时可进行小脑延髓池或脑室穿刺，以及痰、尿、粪、血、活检组织等多种途径、多次检查和动物接种。
xhxzz发表于2005-10-3110:40
八、治疗 （一）抗真菌治疗
1.两性霉素B：两性霉素B对新生隐球菌的抑菌浓度为0.01～1.56μg/mL，是治疗隐脑的首选药物之一。隐球菌脑膜炎的治愈率为56.6%～81%，但治愈停药后有1/3病例可能复发，需要进行维持治疗。
（1）两性霉素B的应用方法：静脉滴注从小剂量开始，首次1～5mg，以后每天增加5mg（儿童1～2mg），直至每天0.5～0.75mg/kg体重。疗程根据脑脊液转阴时间及全身情况确定，一般应用2～3个月，脑脊液转阴后尚需以氟康唑或伊曲康唑等维持治疗3～4个月。
（2）毒副作用：常见寒战、发热、肝、肾、心肌、造血系统损害、低血钾、房性阵发性心动过速，亦有发生心室纤颤死亡的报道。应用两性霉素B静脉滴注时应注意以下几点：
①输液速度宜慢，控制在20～30dr/min；
②输液瓶以黑布包裹，以防光线照射破坏两性霉素B；
③两性霉素B先用注射用水稀释为5mg/mL，再用5%葡萄糖溶液500mL稀释，不宜用生理盐水稀释，以免产生沉淀；
④药液中可同时加入地塞米松2～5mg或氢化可的松50mg输注。
⑤输液前肌注异丙嗪25mg。
⑥如使用期间出现严重反应，可暂时停药并对症处理。
两性霉素B鞘内注射可使脑脊液中直接达到较高的抑菌浓度，对重症病例尤为适用。应用时一般以0.1～1mg与地塞米松1～2mg及适量脑脊液混匀后缓慢注入，每周1～3次。鞘内注射两性霉素B可能出现化学性脑膜炎、头痛加剧、腿痛、大小便困难、蛛网膜黏连、休克等较严重的不良反应。
2.两性霉素B脂质体（liposomeencapsulatedamphotericinB）：它是一种双层脂质体内含有两性霉素B的新型剂制，两性霉素B脂质体降低与机体胆固醇的结合而增强对麦角醇的结合，从而降低两性霉素B的毒副作用，据统计，两性霉素B脂质体的毒性约为两性霉素B的1/70。毒性降低主要原因是：两性霉素B掺入脂质体后其凝聚状态发生改变，成为完全单一的单体所致。两性霉素B脂质体中，呈单体的两性霉素B缓慢释放进入体内，少量释放的两性霉素B不足以损伤宿主细胞膜，却集中于感染灶内杀死真菌，达到降低毒性的作用。
应用注意事项：
①先用注射用水振荡稀释，使两性霉素B脂质体全部成为分散相，浓度为4mg/mL；
②将稀释的两性霉素B脂质体加入5%的葡萄糖液进一步稀释至0.2～2mg/mL后，使用输血过滤器避光静脉滴注，6h内滴注完毕，用量可从0.3mg/kg开始，逐渐增量至1～2mg・kg-1・d-1，对隐球菌脑膜炎总量可达5～8g，8～12周为一疗。
3.5-氟胞嘧啶（5-FC）：5-FC对隐球菌的最低抑菌浓度为0.09～7.8mg/mL，但单用5-FC可很快产生耐药性，因此，多与两性霉素B等联合应用，两性霉素B作用于真菌细胞膜，使其通透性发生改变，导致菌体破坏，并使5-FC易于进入真菌细胞膜起作用，因此，联合应用有协同作用。常用剂量为50～150mg・kg-1・d-1，分3～4次口服，亦可用1%的5-FC注射液静脉输入。不良反应主要有恶心、呕吐、皮疹、寒战、肝、肾、造血系统损害，尤其肝损害者慎用。
4.氟康唑：氟康唑为一种广谱三唑类新型抗真菌剂，相对分子质量为306.3，具有水溶性特征，口服吸收完全，能很好地通过血脑屏障进入脑脊液，脑脊液中氟康唑药物浓度可达到血浆药物浓度的90%～100%，半衰期为36h，80%的氟康唑经肾脏以原型排出，毒副作用，对新生隐球菌的最低抑菌浓度为3.12～6.25mg/mL。一般首次静脉滴注400mg，以后可改为200～400mg/d静脉滴注，直至脑脊液新生隐球菌转阴后改为50～150mg/d口服，维持3～4个月。初期阶段与两性霉素B联合应用能更快使脑脊液转阴，并减少两性霉素B的用量和毒副作用。毒副作用：不良反应较轻，少数患者可出现恶心、皮疹、肝酶升高、血钾降低，也有发生Stevens-Johson综合征的报道。
5.伊曲康唑：伊曲康唑是一种广谱三唑类抗真菌剂，口服受胃肠道因素影响较大，不易通过血脑屏障进入脑脊液，但在脑组织中有较高的浓度，对隐球菌的最低抑菌浓度为0.01～12.5mg/mL。我们主张与两性霉素B合用或作为脑脊液转阴后的维持治疗，口服剂量为200～400mg/d。毒副作用：少数患者出现恶心、呕吐、皮疹、肝酶升高，但一般不影响治疗。
抗真菌治疗目前主张分期联合治疗。即分初期治疗与维持治疗二个阶段，联合使用抗真菌剂，这样有利于治疗转归的判断及调整抗真菌剂的种类和用量。初期治疗一般持续8～12周，应用两性霉素B与5-FC或三唑类抗真菌剂合用，以尽快使脑脊液新生隐球菌转阴，脑脊液新生隐球菌转阴后，口服三唑类抗真菌剂维持治疗3～4个月，以防复发。
（二）降颅压
对于出现的颅内高压症状，必须及时处理，否则可能发生脑疝引起死亡。可采用20%甘露醇250mL快速静脉滴注，每6～8h一次，必要时还可应用25%的白蛋白溶液20mL加呋塞米（速尿）20～40mg静脉注射，两者交替应用可加强降颅压效果。此外，还可应用50%的高渗萄萄糖60mL静脉内注射及50%甘油糖水口服，也有一定的降颅压作用。如使用脱水利尿剂治疗效果仍不理想，可采用腰椎穿刺法缓慢放出脑脊液以达到减压的目的。对顽固性颅内压增高而以上治疗无效者，可采用脑室引流方法减压。
（三）纠正电解质紊乱
在中枢神经系统隐球菌病患者的治疗过程中，由于大量使用脱水利尿剂以及两性霉素B与皮质激素等，容易造成低血钾及其他水电解质紊乱，应及时复查及时纠正。对低血钾症，一般在治疗过程中应每天静脉补钾4～8g，口服补钾3～6g，具体剂量视病情而定。
（四）支持疗法
对于意识清楚的患者应鼓励进食高蛋白高营养食物，增强抵抗力，同时可输入新鲜人血浆或全血，补充各种维生素。对有消瘦、纳呆、失眠等症状的患者，也可按中医扶正祛邪治疗法，应用中药治疗，此外
