16寄生虫性肉芽肿
16.1前言许多寄生虫都可引起宿主的肉芽肿反应。关于肉芽肿的定义一直不十分明确。一般说来，肉芽肿是指任何慢性炎症伴有单核吞噬细胞系统的细胞增生和聚集所致的组织块而言。Adams（1976）对肉芽肿的定义解释为“肉芽肿是一种紧密与有机聚集着的成熟的单核吞噬细胞系统的细胞，并不一定伴有坏死现象”。根据他的定义，有些急性炎症期的反应也可归类为肉芽肿反应。关于肉芽肿的分类，至今尚无统一标准。临床上根据刺激因子的来源将肉芽肿分为感染性、非感染性（异物型）及来源不明的三类。侯健存（1984）建议再加上一类实验性佐剂肉芽肿。Warren（1976）根据肉芽肿的形成机制是否为免疫反应，将肉芽肿分为免疫学的与非免疫学的二类。Allison和Davies（1975）则建议将肉芽肿按其细胞组成分为纯巨噬细胞，巨噬细胞／纤维母细胞，T细胞／巨噬细胞，B细胞／巨噬细胞以及T细胞／B细胞／巨噬细胞五类。在寄生虫性肉芽肿，我们认为按照Warren的分类较为合适。我们将寄生虫性肉芽肿分为三类，免疫性肉芽肿、非特异炎症性肉芽肿及原因不明（包括未研究）的肉芽肿（表16―1）。表16―l寄生虫性肉芽肿的分类
分类刺激因子来源免疫性肉芽肿血吸虫卵、肝毛细线虫虫卵、异尖线虫幼虫非特异炎症性肉芽肿恶性疟原虫、溶组织内阿米巴、华支睾吸虫、丝虫、旋毛虫、结膜吸吮线虫原因不明性肉芽肿卡氏肺孢子虫、弓形虫、利什曼原虫、孟氏裂头蚴、斯氏狸殖吸虫幼虫、蛔虫卵、犬弓首线虫幼虫、哥斯达黎加管圆线虫幼虫、棘腭口线虫幼虫、蛲虫、丝虫肉芽肿内主要的细胞成分是单核吞噬细胞系统的细胞。这些细胞大部分来自血液中的单核细胞，少数是局部组织细胞。类上皮细胞来自巨噬细胞，异物巨细胞由巨噬细胞或类上皮细胞融合而成，朗格汉斯（Langhans）细胞来自异物巨细胞。肉芽肿的形成过程可分为三个步骤：①单核细胞浸润。②单核细胞大量聚集，部分发育为成熟的巨噬细胞。在非特异炎症性肉芽肿，发展到此时就维持这一状态。③如有抗原或毒性物质存在，巨噬细胞则进一步发育为类上皮细胞，形成免疫性肉芽肿。
由于引起肉芽肿形成的刺激因子以及宿主的应答机能差别很大，因此肉芽肿形成的速度各不相同。Spector（1970）发现，每日进入肉芽肿的单核细胞数量差别很大，平均有的只有1个，有些可高达25万个。根据巨噬细胞聚集增加率的大小，将肉芽肿分为高转换（highturnover）和低转换（lowturno-ver）两类。一般来说，异物性肉芽肿都属于低转换型，而免疫性肉芽肿大多为高转换型。在低转换肉芽肿内巨噬细胞可存活4―8周，而高转换肉芽肿内巨噬细胞仅能存活几天时间。随着刺激因子的降解，高转换肉芽肿自然变为低转换肉芽肿。在免疫性寄生虫病，高转换肉芽肿与低转换肉芽肿往往同时存在。在感染早期，高转换肉芽肿一般占优势。随着感染时间的延长，低转换肉芽肿数量逐渐增加；高转换肉芽肿的体积逐渐减小，这就是所谓自然调节现象，也叫做免疫调节。
肉芽肿内除单核吞噬细胞系统的细胞外，往往还有其它各类细胞，如淋巴细胞、多形核白细胞和纤维母细胞等。在寄生虫性肉芽肿，嗜酸性粒细胞的存在十分重要，特别在感染早期，往往形成嗜酸性脓肿。一些寄生虫，如异尖线虫幼虫的排泄分泌物，曼氏和日本血吸虫虫卵可溶性抗原（SEA）中都含有嗜酸性粒细胞趋化因子（ECF）。将异尖线虫幼虫或日本血吸虫虫卵注入未致敏动物体内，有时也可形成嗜酸性脓肿。与此相比，如果注入致敏动物体内，则形成免疫性肉芽肿，坏死更加明显，嗜酸性粒细胞的数量更多。推测它们除了来自寄生虫本身的ECF外，还可能来自T细胞释放的ECF，补体C5a也含有ECF。Cohen（1977）认为肉芽肿内大量的嗜酸性粒细胞往往意味着存在T细胞依赖的免疫复合物形成的免疫反应。在寄生虫性肉芽肿，无论是免疫性肉芽肿或非免疫性肉芽肿内，嗜酸性粒细胞都可大量存在，可能参与对寄生虫的破坏，对宿主有保护作用。另外，肉芽肿内的其它细胞成分，如中性粒细胞、纤维母细胞可能与巨噬细胞释放的IL―l的活性有关。
众所周知，许多寄生虫在宿主体内具有不同的发育阶段，如蠕虫的幼虫、成虫和虫卵，都可引起肉芽肿反应。下面我们就各不同发育阶段形成的肉芽肿分别加以论述。
16.2寄生虫引起的肉芽肿
16.2.l虫体肉芽肿
许多寄生虫虫体可引起肉芽肿反应，如原虫中卡氏肺抱子虫、疟原虫、弓形虫、阿米巴、利什曼原虫等；线虫中丝虫、旋毛虫、蛲虫和结膜吸吮线虫等。肉芽肿大多在活虫周围形成，但有时在死亡虫体周围也可产生，如广州管圆线虫、丝虫和蛲虫等。还有些肉芽肿是在虫体引起慢性炎症的基础上形成的，如阿米巴、华支睾吸虫和结膜吸吮线虫等。
16.2.l.1疟疾肉芽肿：在恶性疟感染时，脑部因小血管阻塞而有灶性坏死，环状出血。在坏死灶和环状出血部位发生神经胶质细胞代偿性增生，形成一层或多层的环状排列，这就称为疟疾肉芽肿，即Durck肉芽肿。
疟疾肉芽肿的形成机制至今尚未完全阐明。不少病理学家认为是由于被寄生的红细胞阻塞脑部小血管，造成组织缺氧，局部细胞变性、坏死所致。电镜观察被寄生的红细胞形态学有所改变，在有恶性疟寄生的红细胞的质膜上形成一些结节。且这种红细胞脆性增加，不易变形，易附着在内皮细胞上，加之结节的生成，不易通过毛细血管而引起血管阻塞。但也有人认为小血管阻塞的原因是血管内血栓形成，引起弥散性血管内凝血（DIC）。近年来，许多人都同意疟疾肉芽肿起因于非特异性的炎症反应的学说。
疟疾肉芽肿形成机制有待进一步研究，这对于凶险型疟疾病人的抢救有十分重要的意义。
16.2.l.2卡氏肺孢子虫肉芽肿：由于卡氏肺孢子虫的形态和生活史未完全明了,故其分类地位尚无定论。多数学者认为它属于原虫。
卡氏肺孢子虫肺感染多发生在营养不良、体质虚弱的乳幼儿。先天性免疫缺陷，或用大量免疫抑制剂，如白血病、恶性肿瘤和器官移植的患者，一旦发病，如不及早治疗，死亡率很高。
卡氏肺孢子虫多寄生于肺泡内，部分病例在胸膜和支气管可形成卡氏肺孢子虫肉芽肿。乳幼儿型以浆细胞浸润为主，儿童或成年型以淋巴细胞浸润为主。肉芽肿内还有巨噬细胞和数量不等的嗜酸性粒细胞，中性粒细胞很少见，常有异物巨细胞。这种肉芽肿往往发生纤维化或钙化，并引起肺泡间隔纤维化。
有关卡氏肺孢子虫肉芽肿形成机制的研究，至今未见报道。当今免疫抑制剂的应用不断增加，本病例报告逐年增多。在艾滋病人中，卡氏肺孢子虫肺炎是导致病人死亡的重要原因之一。
16.2.1.3蛲虫肉芽肿：蛲虫主要寄生于盲肠，正常情况下蛲虫很少钻入组织，偶可侵入回肠、结肠和直肠壁、大网膜、肝、肺、输卵管、子宫内膜、肾及输尿管等处，形成蛲虫肉芽肿。蛲虫侵入组织的原因可能是，蛲虫具有头翼、侧翼和发达的口唇，于肠壁上匐行、附着，运动时可损伤或嵌入组织，或经粘膜溃疡，穿入肠壁移行，形成虫道沟。
蛲虫肉芽肿早期可形成嗜酸性脓肿。中心坏死区内有蛲虫或虫卵，常有巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、异物巨细胞，有时可见夏科雷登结晶，外层有胶原纤维的被膜。据蒋则孝（1982）综述，蛲虫肉芽肿形成机制可能为：虫体或虫卵可分泌抗原性物质刺激宿主产生迟发型超敏反应。
下面分述各不同部位的蛲虫肉芽肿。
16.2.1.3.1蛲虫性阑尾炎：蛲虫性阑尾炎是阑尾内形成的蛲虫肉芽肿所引起。其特点为疼痛部位不定，多半慢性发病，偶有急性或亚急性发作。阑尾病理检查发现大多为轻度炎症反应，但也有表现为粘膜出血、肿胀、坏死的严重病变者。粘膜下有蛲虫肉芽肿形成，淋巴小结肿胀，境界不明。淋巴小结及其周围有轻度至重度出血。曾有报道粘膜或浆膜下发现成虫或成虫移行所形成的虫道沟。
国内小儿外科急性阑尾炎中发现有蛲虫者占6．3％。蛲虫性阑尾炎症状与一般阑尾炎相同，很难诊断，往往从尸检或阑尾切除的标本中得到证实。
16.2.1.3.2肠壁及邻近组织的烧虫肉芽肿：在回肠、结肠和直肠壁可形成蛲虫肉芽肿，这些病例可能先有原发病变，如粘膜溃疡。雌虫可经溃疡穿入组织产卵，形成蛲虫及虫卵的肉芽肿。在没有明显原发病变的情况下，有时也可发生蛲虫肉芽肿，有的在腹腔产生无症状的假结核样肉芽肿肿块，以致误诊为恶性肿瘤。也有升结肠蛲虫肉芽肿引起部分肠梗阻的病例报告。
16.2.1.3.3泌尿生殖系蛲虫肉芽肿大多见于女性患者，挠虫从肛门移行到泌尿生殖系，可侵入子宫内膜、输卵管壁及卵巢，形成蛲虫肉芽肿。引起阴道炎、子宫颈炎、子宫内膜炎、输卵管炎和输卵管脓肿，并发输卵管穿孔。临床症状有白带增加、月经过多、痛经、下腹部疼痛，有的可触及附近肿块，往往与一般附件炎难以鉴别。因此在妇科诊断盆腔炎时应考虑到蛲虫肉芽肿的可能性。宫颈分泌物涂片或病人子宫刮取物中找虫卵或成虫有助于诊断。对盆腔蛲虫肉芽肿可用杀蛲虫药治疗。
蛲虫进入男性泌尿生殖系者很少，偶可侵入前列腺形成蛲虫肉芽肿。还有男性肾及输尿管蛲虫肉芽肿的病例报告，推测蛲虫是经尿道进入输尿管的。
16.2.1.3.4肝、脾、肺蛲虫肉芽肿：这些部位的蛲虫肉芽肿都很少见。挠虫到达肝的途径可能是：Little（1973）认为侵入肠壁的虫体偶然进入血管，经血循环被血流带至肝。Daly（1984）认为还可能由于寄生于生殖道的院虫向上逆行引起腹膜损伤进入肝的。Nathan（1928）报告一例脾蛲虫肉芽肿，作者推测是已进入肝门静脉血流的虫体，由于肝疾患导致循环障碍而被带到脾的。Beaver（1973）认为蛲虫到达肺部形成肉芽肿的途径可能是经溃疡穿孔直接进入体腔而入肺，也可能是寄生于口或鼻腔的蛲虫经呼吸道侵入肺部。但蛲虫是否能寄生于口、鼻、耳等处，意见尚不统一。因此虫入肺途径无法确定。
总之，异位寄生的蛲虫在组织内可形成院虫肉芽肿，往往产生比肠道蛲虫病更严重的病症，一般诊断较为困难，值得引起注意。
16.2.1.4丝虫性肉芽肿：淋巴寄居性丝虫的成虫及微丝蚴可以引起丝虫性肉芽肿。由于虫体寄生于淋巴管内引起肉芽肿性淋巴管炎，表现为淋巴管内膜炎和外膜炎，嗜酸性肉芽肿形成，最后发展为闭塞性淋巴管炎。切片上淋巴管内常可见成虫或微丝蚴。随着病程进展，虫体死亡崩解，最后可发生钙化。
丝虫性肉芽肿的形成机制至今不清，可能是由于寄生于淋巴管内的丝虫的机械性刺激，虫体分泌排泄物以及死亡虫体的分解产物引起炎症反应所致。
在国内引起丝虫性肉芽肿的主要是班氏丝虫，常见于女性乳房，也可出现在臂、胸、背、颈等部位。脾丝虫性肉芽肿也有报告。引起肉芽肿的大多是成虫，但微丝蚴也可引起。另外，非洲的盘尾丝虫可引起皮下丝虫性肉芽肿。
16.2.1.4.1乳房丝虫性肉芽肿：病人均为女性，以30―49岁多见。临床表现为乳房单发性结节或硬块，也有多达5个者。乳房结节大多位于皮下或浅表的乳腺组织内，少数位于较深部。结节大小不等，一般如蚕豆大小，大的可有鸡蛋大。生长速度缓慢，硬度中等，触之如触橡皮。早期质软，晚期变硬。多数无压痛。结节境界往往不清，活动受限，有时同侧腋窝淋巴结也有肿大，在临床上常被误诊为其它疾病如乳腺癌、乳房炎性肿块、乳腺小叶增生、乳腺结核、乳腺囊肿及纤维囊性乳腺病等。值得引起重视的是，目前已有乳房丝虫性肉芽肿并存乳房恶性肿瘤的报告，两者之间的关系有待进一步研究。
用海群生治疗后，有些结节可消失。如不消失，再施行结节切除手术。术后应将标本作病理检查，以防恶性肿瘤同时存在。
16.2.1.4.2脾丝虫性肉芽肿：这种病人往往无临床表现，只是在因其它疾病进行腹部手术或尸检时发现。在脾被膜下肉眼可见有米粒至黄豆大小的结节，病理切片查见成虫或微丝蚴而确诊。在肉芽肿内，死亡虫体被类上皮细胞或淋巴细胞包围，并有异物巨细胞和许多嗜酸性粒细胞存在。
脾丝虫性肉芽肿国内外均有报道，推测是死亡虫体引起的炎症反应所致。
16.2.1.4.3热带嗜酸性粒细胞增多症：本病又名为热带肺性嗜酸粒细胞增多症、嗜酸性肺、热带嗜酸性哮喘。现已证明本病主要由马来丝虫、班氏丝虫以及人体不是适宜宿主的其它丝虫幼虫寄生所引起。在肺部主要表现为肺实质的肉芽肿反应，肉芽肿内常可见微丝蚴。周围有嗜酸性粒细胞、类上皮细胞、纤维母细胞及异物巨细胞等，常常伴有坏死。肺间质常出现嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和浆细胞浸润。患者往往有咳嗽、阵发性夜间哮喘、呼吸困难、X线阴影等肺部症候，有时还可出现全身不适，体重减轻，疲乏、低热等。肺部丝虫性肉芽肿反应似属于I型与IV型变态反应。病人血中抗丝虫抗体常显著升高，海群生治疗效果良好。
16.2.1.5阿米巴肉芽肿：肠阿米巴病是溶组织阿米巴侵入结肠组织引起，急性期以溃疡形成为主要特征。慢性期病变好转时，从溃疡底部生长出肉芽组织，小病灶可痊愈，大病灶依靠纤维组织修复。由于组织增生，肠壁局限性增厚形成肿块，称为阿米巴性肉芽肿。肉芽肿内含有大量纤维组织结构，多发生于盲肠、乙状结肠、直肠及横结肠。患者常有慢性腹泻，里急后重，脓血便，腹痛及压痛，腹部可们及肿块或直肠指检可触到肿块。X线钡灌肠检查可见到结肠内有充盈缺损及狭窄，常被误诊为癌症。
粪便病原学检查和乙状结肠镜活体组织检查有助于诊断本病。
16.2.2内脏幼虫移行症引起的嗜酸性肉芽肿
有些动物寄生虫偶然进入人体，虽不能发育为成虫，但可在皮下和内脏组织内移行，引起幼虫移行症。在一些幼虫周围可形成嗜酸性肉芽肿。如异尖线虫、犬弓首线虫、哥斯达黎加管圆线虫、棘腭口线虫、孟氏裂头蚴和斯氏狸殖吸虫等。
16.2.2.1异尖线虫肉芽肿：异尖线虫的第3期幼虫寄生于海鱼中，人因摄食含有活幼虫的鱼而感染。发生异尖线虫病。异尖线虫在入体内不能发育为成虫，但它的幼虫可引起内脏幼虫移行症。
异尖线虫幼虫可钻入组织，其周围最初产生大量嗜酸性粒细胞浸润的蜂窝组织炎，形成嗜酸性肉芽肿。此后巨噬细胞与类上皮细胞明显增加，形成慢性期肉芽肿。异尖线虫肉芽肿是一种免疫反应，初次感染使宿主致敏，症状不重。再次感染可引起Arthus过敏反应，形成急性期肉芽肿。由于异尖线虫活幼虫可分泌或排出嗜酸性粒细胞趋化因子，人体初次感染时虽末致敏，但也可能引起嗜酸性肉芽肿的形成。
异尖线虫幼虫感染可遍及整个消化道，但以胃部最多。初次感染症状极轻，再次感染发病很急，食鱼后很快就可发病，表现为上腹部绞痛，有间歇性加剧的特征，还有恶心、呕吐，少数有背部、下腹部痛，甚至呼吸困难。肠道异尖线虫肉芽肿临床表现还有便秘、腹泻、柏油样粘液便，在右下腹、脐部等处有压痛。
异尖线虫病是因生食海鱼而引起，在日本近年病例报道逐渐增多。我国南方沿海地区部分居民也有吃生海鱼的习惯，但尚未见人体感染的病例报告。
16.2.2.2犬弓首线虫肉芽肿：犬弓首线虫的终宿主是犬和猫，在人体内引起幼虫移行症，不能发育为成虫。人因密切接触犬，吞食附着于上的虫卵而感染。虫卵在小肠孵化，幼虫由肠入血流，到达肝、肺、脑、眼等组织，往往引起肉芽肿炎症反应。肉芽肿内含有大量嗜酸性粒细胞，中央区有坏死，周围有异物巨细胞和类上皮细胞包绕。肉芽肿的形成机制尚不明了，嗜酸性粒细胞似乎可引起幼虫死亡和组织破坏。
大的脏器如肝可含有多条幼虫而无症状，但眼部有一条幼虫侵入就可导致失明。眼弓首线虫肉芽肿详见“寄生虫感染与眼病”一章。
16.2.3寄生虫虫卵引起的肉芽肿
16.2.3.1血吸虫卵肉芽肿：寄生于人体的血吸虫主要有五种：埃及血吸虫、曼氏血吸虫、日本血吸虫、泥公血吸虫和间插血吸虫。血吸虫卵肉芽肿是血吸虫病主要的致病原因。
雌虫刚产出的血吸虫卵，含单个卵细胞，在组织中经过一段时间发育为含毛蚴的虫卵。末成熟卵不能引起免疫性肉芽肿反应，只有在成熟虫卵周围才可形成。这种肉芽肿在宿主体内一般经过四个阶段：①急性期肉芽肿：在成熟虫卵周围出现大量嗜酸性粒细胞聚集，同时还有为数很多的巨噬细胞。在日本血吸虫和湄公血吸虫，虫卵发育成熟后，周围迅速形成嗜酸性脓肿，坏死很明显。②过渡期肉芽肿：虫卵周围仍有大量细胞浸润，坏死部位充满巨噬细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞（主要见于日本血吸虫和湄公血吸虫虫卵肉芽肿内，但是曼氏血吸虫与埃及血吸虫者很少见），类上皮细胞开始出现。在日本血吸虫已开始出现浆细胞。肉芽肿外围由数层纤维母细胞包绕。③慢性期肉芽肿：虫卵周围出现异物巨细胞，肉芽肿中心部位主要是纤维母细胞，外围仍有各种免疫细胞浸润。在日本血吸虫虫卵肉芽肿外围有大量浆细胞。④瘢痕期肉芽肿：虫卵消失或仅有残存卵壳。有时有钙化虫卵，周围已纤维化。
在急性感染期，虫卵发育成熟前，变性卵周围有时可形成异物肉芽肿，但在成熟卵周围，几乎都形成高转换的免疫性肉芽肿。在日本血吸虫，雌虫有停留在一个地方成簇产卵的习性。在感染早期，刚开始出现成熟虫卵时，无论在单个卵或成簇卵周围迅速形成大的嗜酸性脓肿。但是在慢性感染期，单个卵周围往往一开始就形成低转换的异物肉芽肿，而免疫性肉芽肿仅在成簇卵周围出现，肉芽肿的面积较急性期的明显减小，这就是肉芽肿的免疫调节现象。
关于血吸虫卵肉芽肿的形成机制，不同血吸虫种是不同的。在曼氏血吸虫已经弄清，是宿主对虫卵的可溶性抗原（SEA）的细胞介导的免疫反应。并又进一步证实，曼氏血吸虫SEA中一种主要血清学抗原（MSAl）是引起曼氏血吸虫虫卵肉芽肿形成的主要免疫病理原。目前对曼氏血吸虫虫卵肉芽肿形成机制的研究已达到分子水平。关于埃及血吸虫虫卵肉芽肿的形成机制，目前认为与曼氏血吸虫的一样，都是细胞介导的免疫反应。
关于日本血吸虫虫卵肉芽肿的形成机制，目前尚未最后定论。Warren（1975）提出是抗体或免疫复合物介导的免疫反应，Cheever（1983）认为可能主要是细胞介导的免疫反应，而vonLichtenberg（1978）、Garb（1981）、Mitchell（1982）认为是T细胞依赖的、抗体或免疫复合物参与的免疫反应。还有待进一步研究确定。对于日本血吸虫虫卵肉芽肿形成的免疫病理原，一般认为与曼氏血吸虫相同，是来自虫卵的可溶性抗原。但管晓虹和赵慰先（1986）用C57BL／6小鼠进行的实验证明，引起日本血吸虫虫卵肉芽肿形成的免疫病理原可能首先是来自童虫一成虫的肠相关抗原中与虫卵的共同抗原，这种共同抗原使宿主致敏，虫卵发育成熟释放出可溶性虫卵抗原，宿主迅速产生免疫回忆应答，形成急性期虫卵肉芽肿。冯振卿等（1995）发现日本血吸虫肠相关抗原的内影像――单克隆抗独型抗体NP30可使宿主致敏，并具有抗病免疫功能，是良好的抗病疫苗候选分子。
关于上述的血吸虫卵肉芽肿免疫调节现象，是在感染曼氏血吸虫的小鼠中最先发现的，此后在日本血吸虫中也得到证实。Rocklin（1980）在感染曼氏血吸虫病人的直肠活检标本中证实同样存在这种现象。近年来对免疫调节机制的研究很多，现已证明，在曼氏血吸虫主要是了细胞参与的，而在日本血吸虫主要是B细胞参与的，是抗独特型抗体产生的调节效应。并有实验证实，小鼠虫卵肉芽肿免疫调节反应是由I―J区基因直接控制的。
另外，寄生于门脉系统的血吸虫产出的虫卵，可穿过肝窦至肝静脉，随体循环到达身体各部，如脑、皮肤、肺、胃、乳腺、睾丸、鞘膜、阴囊、卵巢、输卵管、肾上腺皮质和心包等处，引起异位血吸虫卵肉芽肿损害。目前已知不同器官对血吸虫卵的反应不同。在肝的虫卵数量最大，引起的病变最严重。异位血吸虫卵肉芽肿大多在尸检或病理切片中发现。胃血吸虫卵肉芽肿往往并发胃溃疡，还可能诱发胃癌。虫卵肉芽肿与癌症的关系有待进一步证实。
综上所述，在寄生虫性肉芽肿的研究中，对血吸虫卵肉芽肿的研究是进行得最广泛和最深入的，不仅丰富了病理学和免疫学的内容，而且为肉芽肿疾病的研究提供了许多科学方法。
16.2.3.2肝毛细线虫虫卵肉芽肿：肝毛细线虫的成虫寄生在啮齿动物和其它哺乳动物的肝内。雌虫产出的虫卵在肝内不发育，这种虫卵到达土壤经2―6天发育为含幼虫卵，终宿主吃了这种虫卵而感染。虫卵在盲肠中孵出幼虫，幼虫穿过粘膜经门静脉分支到达肝。在虫体移行过程中有时可形成管状肉芽肿。幼虫在肝内经过3周发育为成虫。成虫寿命短，仅存活40―60天。死亡雌虫崩解，释放出大量虫卵。引起肝组织坏死、肉芽肿炎症反应和纤维化。虫卵肉芽肿内含有大量嗜酸性粒细胞和夏科雷登结晶，另外还有巨噬细胞、异物巨细胞和浆细胞。肉芽肿可以扩展，也可以互相融合。大量虫卵肉芽肿往往导致严重的肝实质细胞损害，肝功能不正常。虫卵偶可在肾和肺内形成肉芽肿。动物模型研究证实，肝毛细线虫虫卵肉芽肿的形成可能是特异的细胞介导的免疫反应。
16.2.3.3蛔虫卵性肉芽肿：蛔虫卵性肉芽肿多见于肝，也可见于胰腺、腹膜、肠系膜和肺。蛔虫卵肉芽肿早期为嗜酸性脓肿，此后成为慢性肉芽肿。早期肉芽肿内含有大量嗜酸性粒细胞和巨噬细胞，此后出现异物巨细胞、纤维母细胞和类上皮细胞。病灶中的蛔虫卵多为不同发育阶段的受精卵，可以是完整的或外壳消失而裸露出胚细胞。未受精卵很少见。
在一例尸检中发现肺蛔虫卵性肉芽肿新旧不一，嗜酸性脓肿与异物肉芽肿同时存在。蛔虫卵进入肺的途径可能是进入肝胆管的蛔虫，引起局部堵塞加之细菌感染，形成脓肿。尸检证明堵塞的肝胆管已穿通至邻近的肝静脉，因此蛔虫卵得以进入血流，到达肺。如果无此沟通，蛔虫卵不易到达肺，因此肺蛔虫卵性肉芽肿较少见。
蛔虫卵性肉芽肿症状较严重，许多病人无明确蛔虫病史记载，往往误诊为粟粒性结核、腹腔脓肿、腹膜炎等。该病诊断较为困难，大多在手术或尸检中确定。
16．3对寄生虫性肉芽肿的实验研究
16.3.1研究途径
多年来，许多学者致力于对寄生虫性肉芽肿的研究。其中最为突出的就是Warren及其小组经过长达20余年的时间，对曼氏血吸虫虫卵肉芽肿形成机制的研究，并取得了突破性的进展。Warren（1982）将其研究途径归纳总结为六个方面。①对寄生虫病的临床研究；②对寄生虫本身的研究；③建立实验动物模型；④体内试验；⑤体外试验；⑥抗原的分离及纯化。我们认为这一途径也适用于对其它寄生虫性肉芽肿的研究。其中适宜的动物模型的建立是关键。动物模型必须较好地模拟人体寄生虫病的临床经过，尽可能从寄生虫复杂的生活史中突出一个阶段的因素，排除其它阶段的干扰。下面就分述在研究中所用的各种不同的动物模型。
16.3.2动物模型
16.3.2.1自然感染模型：这是寄生虫性肉芽肿研究中经常使用的动物模型。通过观察各种实验动物人工感染后肉芽肿的形成过程，筛选出易感性好，与人体寄生虫病有相近的病理改变的动物，作为自然感染模型。选用灵长目的猴、拂拂等一般与人体病变比较接近，但价格昂贵，不易获得。最好选用小型啮齿动物。如果没有易感的小型动物，往往给研究带来困难。
用自然感染模型证实，不同宿主对同种寄生虫的易感性不同，同一宿主不同器官对寄生虫的反应也不同。近年来，广泛应用纯系动物进行实验研究。在血吸虫卵肉芽肿的研究中证明，不同株系小鼠对同种血吸虫卵的免疫应答差别很大，这是遗传决定的。所以我们在建立自然感染动物模型时，要注意这些问题。
自然感染的动物模型是很重要的。从人体获得的临床资料，如病理检查、尸检等对于我们认识寄生虫性肉芽肿固然十分重要，但是只能观察到病程中一定时间的病理变化，无法观察整个病理过程的动态。而自然感染模型恰恰可以弥补这一不足之处，不仅能动态观察整个病理过程，而且对于发病学的研究很有帮助。寄生虫感染后，肉芽肿形成之前以及最初形成时，症状尚不明显，临床上几乎不能获得这种资料，而通过自然感染的动物模型可以观察到早期的病理变化。
在血吸虫卵肉芽肿的研究中，用小鼠自然感染模型，观察了虫卵肉芽肿的整个病理变化过程，首先发现了自然调节现象，并确定虫卵是血吸虫病的主要致病因子。通过这一模型活体肝血流动力学的研究证实虫卵本身并不能堵塞血管，而宿主对虫卵肉芽肿的反应往往超过虫卵本身大小的100倍，这是引起血吸虫肝、脾病变的根本原因。这些实验为虫卵肉芽肿免疫病理学研究提供了重要资料。
目前，自然感染模型仍是一个经常使用的动物模型。但是寄生虫的生活史是复杂的，在宿主体内存在多种发育阶段。如蠕虫有童虫、成虫和虫卵，每个阶段都可引起一定程度的病理变化，多种因素互相干扰，不易认识真正的致病原。这是自然感染模型的不足之处。
16.3.2.2人工注射病原体的模型：人工注射病原体的模型，可以研究一种病原体,如寄生虫的一个发育阶段所引起的病理变化，主要用于虫卵肉芽肿的研究。在血吸虫卵、蛔虫卵、肝毛细线虫虫卵肉芽肿的研究中，都使用过这些模型。有将虫卵从末梢静脉注射，在肺部形成肉芽肿的肺模型；从肝门静脉注射，在肝形成肉芽肿的肝模型；另外还有将虫卵注入皮下的皮下模型和注入眼内的眼模型。
肺模型的技术是河野谦次（1917）首先报道的。我国学者武忠弼（1957）也使用过。但是关键性的突破是vonLichtenberg（1962）取得的。他的贡献在于首次用数学的方法定量测定肉芽肿的大小，可以进行统计学分析。Warren（1967）沿用vonLichtenberg的方法，根据免疫反应的特异性、有回忆反应和可继承转移三大特点，在虫卵静脉注射前，先用虫卵预致敏，创建了致敏小鼠的肺肉芽肿模型，这一模型较好地模拟了肝内曼氏血吸虫虫卵肉芽肿的形成经过，成功地用于曼氏血吸虫虫卵肉芽肿形成机制的研究。用此模型进行了大量的体内体外的免疫抑制试验，并测定其细胞免疫反应及体液免疫反应水平，有力地证明曼氏血吸虫虫卵肉芽肿的形成是细胞介导的免疫反应。并证明引起曼氏血吸虫虫卵肉芽肿形成的致敏原是来自虫卵的SEA，此后又进一步证实其中的MSAl是主要致敏原。至此对曼氏血吸虫虫卵肉芽肿的形成机制基本确定，对其免疫病理原的研究达到分子水平。
目前对寄生虫抗原的分子生物学研究日益增加，肺模型常常用作检测各抗原分部是否具有致敏活性。但是具有致敏活性的抗原并非都是免疫病理原。用免疫病理原致敏的肺模型与自然感染的体内肉芽肿形成经过较为相似。
如上所述，肺模型是一个很有用的动物模型，但是也有其缺点。目前已知不同器官对虫卵的肉芽肿反应有所不同。因此肺模型与自然感染时受累器官中形成的肉芽肿存在着差别。如曼氏血吸虫卵在肺模型中很少形成纤维化，如要研究纤维化的形成机制则不能用肺模型，可以采用肝模型。
肝模型是从门静脉注射虫卵，在肝形成肉芽肿。李文镇（1959）、中村文昭（1960）等用蛔虫卵；Solomon（1973）用肝毛细线虫卵；姚民一（1958）、乐文菊（1964）、Joky（1978）和vanMark（1980）用血吸虫卵或含虫卵抗原的颗粒注入小鼠或家兔的肝门静脉，研究肉芽肿形成或纤维化的机制。肝模型与自然感染时有些受累器官相似，是一个值得重视的动物模型。但缺点是操作不便，动物死亡率较高。冯振卿等（1994）改进了虫卵注射途径，经脾脏注射虫卵，建立了日本血吸虫卵肝模型，动物死亡率低、操作方便，是研究虫卵肉芽肿形成机制、筛选致敏原和抗病疫苗候选分子的一个好模型。
另外还有报道将肝内血吸虫卵肉芽肿分离后移植于皮下的皮下模型（Nishimura，1982）和将曼氏血吸虫卵注入眼内，在视网膜上形成虫卵肉芽肿的眼模型（Stein，1982）。这些模型应用还不多。
上述人工注射虫卵的动物模型，可以排除童虫、成虫的干扰，专门研究虫卵的致病作用。但是寄生虫的发育是一个连续的过程，各个发育阶段之间存在着共同抗原，这些共同抗原对于虫卵肉芽肿的形成是否可能有作用，这一问题值得考虑。我们一方面需要排除多因素的干扰，另一方面还要考虑各种因素的交互影响，可以采用多种动物模型相结合的方法进行研究。
16.3.2.3体外培养的肉芽肿模型：Boros等（1973）首次报道了曼氏血吸虫虫卵肉芽肿体外培养的技术。作者从感染曼氏血吸虫小鼠的肝脏中分离出完整的肉芽肿进行体外培养，检测培养液中肉芽肿的分泌物质。结果证实早期形成的曼氏血吸虫虫卵肉芽肿可分泌几种淋巴素，但未检出免疫球蛋白的合成。而Garb（1981）证实，早期的日本血吸虫虫卵肉芽肿不仅可分泌二种淋巴素，而且可合成IgM、IgG和IgA。这一模型对虫卵肉芽肿的形成以及免疫调节机制的研究都提供了有价值的实验资料。
Dbughty和Phillips（1982）建立了曼氏血吸虫虫卵肉芽肿形成的体外模型。作者用曼氏血吸虫虫卵在体外与正常小鼠、虫卵抗原致敏小民、致敏的裸鼠等的脾细胞一同孵育，结果发现虫卵周围可出现细胞聚集现象，但是只有虫卵抗原致敏小鼠脾细胞与虫卵一同孵育时，才可在体外形成免疫性肉芽肿，其细胞聚集的经过与体内的相似。这一模型对于研究肉芽肿的形成以及免疫调节机制都是有意义的。
16.3.2.4小结：寄生虫性肉芽肿的实验研究已有一百多年历史。这些研究大致可分为三部分：细胞病理学、免疫病理学和分子寄生虫学。最初在细胞水平上，从尸检和病理标本中认识疾病，此后建立了各种动物模型，用以进行大量的体内体外试验。通过用动物模型进行免疫病理学研究，使人们对肉芽肿的认识大大前进了一步。今后必将从分子水平上进一步研究寄生虫性肉芽肿的免疫病理原、参与免疫调节和产生保护性免疫的抗原。应用单克隆抗体和DNA重组等分子生物学技术获得纯化的寄生虫抗原，最终期望制备疫苗，或能保护宿主以免感染，或能改善疾病，甚至可能获得更加特异和有效的分子免疫学治疗方法。这对寄生虫性肉芽肿以及其它寄生虫病的防治都是有意义的。
16.4总结
本章概述了主要的寄生虫性肉芽肿的形态、形成机制以及临床表现，总结了寄生虫性肉芽肿的实验研究，特别是各种动物模型的研究。
寄生虫性肉芽肿是寄生虫病的一个重要致病原因，但另一方面，肉芽肿的形成有利于对寄生虫的破坏，局限来自寄生虫的毒性物质，对宿主有有利的一面。现代分子生物学的进展有助于我们深入研究和了解寄生虫性肉芽肿疾病。今后必将从分子水平上认识寄生虫性肉芽肿，寻求其防治方法。
