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有关黄连诱发新生儿黄疸的探讨

2009-11-27 www.gotoread.com A +

正文字体大小:大中小黄连为毛莨科植物黄连(CoptisChinesisFranch)、三角叶黄连(CoptisdeltoideaC.Y.ChengetHisao)或云连(CoptisteetaWall)的干燥根茎。东汉《神农本草经》列之为上品,味苦性寒,归心、肝、胃、大肠经。主要功能为清热燥湿、泻火解毒.用于湿热痞满、呕吐、泻痢、黄疸、高热神昏等。
东汉以后,黄连一直是中医临床常用药。常与黄芩、甘草、黄柏、大黄等配伍应用。从《肘后方》、《小品方》开始,直到明清,黄连单方应用逐渐增多,以外用或外治方为多,主治病种有眼疾、痢疾等。(1)元代《世医得效方》有川黄连浓煎随时呷服,治疗孕妇“子鸣”的记录;(2)清《石直堂经验方》有止啼汤,由黄连、甘草组成,水煎服。(3)《太平圣惠方》记载有黄连治疗子烦;(4)胎动出血用黄连最早出现在《外台秘要》。(5)《普济方》治妊娠下痢方共50首,含黄连者13首,占26.0%;(6)《妇人大全良方》治妊娠下痢赤白及黄水列15方,含黄连者5方,占33.3%。(7)现代妊娠期间,若孕妇患感染腹泻等病常以黄连素(小檗碱)治疗。(8)
中医有胎中受毒之说,将可造成胚胎在母体发育异常的生物因素(如宫内感染、遗传因素等)、理化因素(包括药物)以及环境综合因素统称胎毒。《幼幼集成》谓∶“凡胎毒之发,如虫疥流丹,湿疮痈疖结核,重舌木舌,鹅口口疮,与夫胎热,胎寒,胎搐,胎黄之类是也⋯⋯”。新生儿黄疸是胎毒的一种表现。中医自古有新生儿服黄连清胎毒的记载,见于《三因方》、(9)《小儿卫生总微论方》。(10)《幼幼新书》、《普济方》、《证治准绳》等收有古人对新生儿所立的“黄连法”:“初生儿恶汁留胸膈壅塞,易生蕴热,惊痫,疮疖。用好肥黄连数块,槌碎,绵裹如奶头状,汤内浸成黄汁,拈摭一,二点儿口中,恶食自下,乳食便美”。(11)清《医宗金鉴》指“素察胎热蕴于中,唯有黄连法最灵,水浸浓汁滴口中,胎粪、胎毒自此清。”(12)清代皇室给新生儿服用的福寿丹,由黄连、朱砂、甘草组成。(13)安徽、湖南、江西、四川、福建、广东、西、台湾等南方诸省民间仍有给新生儿服用黄连方剂的习惯。
新加坡儿科专家黄学文教授在一篇有关新生儿核黄疸病的报告中指出,华族新生儿黄疸发病率明显高于白种人,认为与新生儿或他们的母亲在围产期服用过黄连等中药有关,指黄连等中药是氧化剂药物,能诱发葡萄糖6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏的新生儿发生溶血性黄疸、核黄疸。(14)从1978年10月6日开始至今,小檗碱(berberine)被列入新加坡毒药法令中,禁止人们在新加坡买卖、持有及使用含小檗碱成分的药物,其中包括黄连。(15)
高晓山等人针对有关的报告,对仍有给新生儿服用黄连方剂习惯的浙江、(16)湖南、(17) 江西、(18) 福建 (19,20)等地区进行了回顾性调查共829例。其中,有单独服用单味黄连者,部分用黄连水拭口或吸吮,或服用含黄连方剂(组成各地不同)。全部观察的病例中,核黄疸症状、核黄疸后遗症的病例,与对照组相比较,一般在新生儿黄疸出现时间、持续时间方面未见异常。部分病例在黄疸期曾进行血检验,血胆红素定量、血红蛋白都没有明显异常。(21)
高雨农等调查了9例妊娠晚期曾服用小檗碱妊妇所生新生儿的黄疸期血胆红素,与同期未服用小檗碱、正常分娩新生儿黄疸期血胆红素对比,并无明显提高,且无一例达到正常组的最高组值(V级)。(22)台湾中医药研究院廖氏临床研究结果,发现无论是正常还是G6PD缺陷新生儿,服用黄连和茵陈汤均未引起溶血和其他不良反应,反而使血清胆红素水平降低,与过去文献报道的有利胆作用相符。(23)
林娜等将黄连煎液和小檗碱溶液通过体内、外给药途径,应用于G6PD缺陷大鼠,检测其红细胞渗透脆性的变化。结果显示,G6PD缺陷大鼠红细胞渗透脆性仅在超大剂量给药时才有所增高。黄连和小檗碱作用相似而后者略弱,指出以红细胞渗透脆性为指标,一般黄连剂量尚不致引起溶血。黄连和小檗碱对正常红细胞有更大的安全性。实验显示引起G6PD缺陷大鼠始溶血的黄连灌胃剂量为0.1g/100g体重,按照动物种系折算,(24) 相当于一个60kg体重的人(非健康者)一次内服黄连约10g,此属超常大剂量。实验显示:小檗碱无论体外,体内给药,对于G6PD缺陷大鼠,健康正常大鼠的红细胞渗透脆性都没有明显的影响。只有G6PD缺陷大鼠超大剂量小檗碱(相当1/2LD50)灌胃给药12h后,红细胞渗透脆性才略有变化,较正常大鼠提前一个浓度阶梯。实验中,按《中国药典》规定的黄连剂量范围给药,尚未发现对血液红细胞膜有明显损害作用,渗透脆性试验也没有可见的变化。超大剂量对于健康正常动物也未见影响,提示临床应用正常黄连剂量应是安全的,不致引起溶血。正常动物红细胞有更大的安全性。小檗碱对红细胞膜的影响比黄连更小,似乎不是黄连对红细胞膜损伤作用的唯一成分。(25)
李建龙等实验研究黄连及黄连、黄芩配伍对大鼠离体血红细胞渗透脆性的影响后,证明治疗剂量的黄连对大鼠离体血红细胞渗透脆性没有明显影响。(26)杨守业等实验报告指出,妊娠期服用黄连或小檗碱,并未引起胎仔黄疸和其他胚胎毒性;妊娠小鼠服用黄连和小檗碱,胎仔血清总胆红素、ALT(GPT,谷丙转氨酶)、血红蛋白定量,与对照组没有显著差异。(27) 
中医认为黄疸病因在于“湿热”,用黄连能收“清热燥湿、泻火解毒”之功。临床报道,含黄连的复方,如消毒利胆汤、三黄汤、茵陈汤加减、菊黄汤和消黄散等,常用于治疗新生儿黄疸病。(28,29,30)苗德远等应用消毒利黄汤(黄连1g,麦芽、连翘、茯苓、车前草、竹叶、茵陈各5g,枳壳、赤芍、郁金、生甘草各3g)。治疗53例,结果治愈45例,好转6例,无效2例,总有效率96%。(31)李小红等以钩藤茶(钩藤、防风、荆芥各3g,蝉蜕2只,木香1g,厚朴、枳壳各2g,黄连1g,大黄、黄芩各2g)治疗新生儿黄疸,7天后血清胆红素含量下降,观察组优于对照组(P<0.01)。(32)上述复方,黄连用量,均符合药典常规用量。
关于黄连的毒性,《神农本草经》没有记载。《中医大辞典》指“黄连煎剂和小檗碱有降血糖作用,口服后血浓度不易维持。毒性很低。黄连生药受热愈高,则小檗碱含量减少愈多”。(33) 《中药大辞典》指“小檗碱治疗相当安全,副作用很少。长期服用未见任何障碍。一次口服小檗碱2。0g或连用黄连粉100g未见副作用。动物实验中,毒性轻。小鼠口服不易致死。腹腔注射最小致死量0.01g/kg。”(34)《中药药理学》中记载,黄连所含生物碱于肠道吸收少,故毒性低,其所含多种季胺碱胃肠道给药毒性也小,注射给药可有较大毒性,可引起药疹、皮炎、血小板减少,以致过敏性休克。静脉给予较大剂量的小檗碱则可引起循环、吸收骤停。但文中也记载了有人服用黄连12g,连续三周,或连服总量达100g,未见副作用者。(35)用量方面,《中华人民共和国药典》2005记载“用量2C5g,外用适量”。无不良反应纪载,也没有关于黄连或小檗碱能诱发葡萄糖6磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏新生儿溶血性黄疸、核黄疸的记录。(36)
总结上述文献报告、药理与实验研究,提示黄连的应用,只要合乎药典常规用量,辨证论治,临床配伍,慎用单味注射,应该是安全无毒副作用的。

参考文献
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备注:
(南京中医药大学江苏南京210029)关键词∶黄疸;黄连;小檗碱;G6PD;葡萄糖6磷酸脱氢酶

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