南阳市中西医结合儿童医院

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2008-07-23陆权　沈鸣　江载芳　　

流行性感冒（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）简称流感,是由流行性感冒病毒（以下简称流感病毒）引起的急性呼吸道传染病。本病传染性强,传播面广,常常呈地方性流行,是人类面临的主要公共健康问题之一。过去的20世纪全世界曾有4次流感大流行,分别发生在1918年、1957年、1968年、和1977年。1918年著名的“西班牙流感”造成了世界范围内2000多万人死亡,仅在美国死亡人数就大于50万人[1]。4次大流行中有3次源自亚洲,源自中国。流感已列入我国“十·五”规划重点防治的疾病。现就流感诊治的一些新进展综述如下。

一、小儿流感的特点

小儿是流感的易感人群,由于受到来自母体的被动免疫保护,6个月以下小儿较少感染本病,6个月至3岁年龄组是流感高危人群,且易得重型流感,并发症的发生率较高。5至20岁儿童和青少年则是流感高发年龄,在大流行期该年龄段流感感染率可达50%左右,比成人高1.5～3倍[2],所以,实际上儿童也是流感最重要的传染源。小儿流感的临床表现常因年龄不同而有差异:年长儿症状与成人相似,起病急骤,全身症状明显,表现有持续高热、头痛、畏寒、四肢肌肉酸痛、明显乏力等,随后可出现咽痛、流涕、流泪、咳嗽等呼吸道卡他症状。婴幼儿流感的临床症状往往不典型,部分患儿突发高热伴全身中毒症状,轻微流涕,常伴有呕吐和腹泻等胃肠道症状,可见高热惊厥;部分患儿可表现为喉气管支气管炎,严重者则出现气道梗阻征象;新生儿流感虽少见,但一旦发生常呈败血症表现,如嗜睡、拒奶、呼吸暂停等,常伴有肺炎,病死率高。小儿流感容易引起多种并发症,流感病毒在上呼吸道繁殖和复制可引起中耳炎、鼻窦炎、腮腺炎、喉炎等;流感病毒侵入下呼吸道并繁殖和复制,可引起气管支气管炎和肺炎。此外,流感还可并发肌炎、脑炎或脑病合并内脏脂肪变性（Ｒｅｙｅ综合征）,偶可引起关节炎、腹膜炎、肾炎等。

二、对流感病毒的再认识

流感病毒是一种有脂质包裹的、椭圆形或长丝形的单链ＲＮＡ病毒,直径为80～120ｎｍ[3],属正粘液病毒科。它有3个重要的型别,即流感病毒甲、乙和丙型。流感病毒的糖蛋白有型特异性,除核蛋白外,流感病毒核心内还有3个聚合酶蛋白（Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3）,核心外有膜蛋白（Ｍ1、Ｍ2）。流感病毒脂质包膜表面具有2个重要的糖蛋白,即血凝素（Ｈ）和神经氨酸苷酶（Ｎ）。血凝素是一种嵌入宿主细胞的圆杆状三聚体,当它被类似胰蛋白酶类的蛋白质分裂后,血凝素便在细胞膜表面开始并完成一个融合过程,这是一个重要的感染过程。神经氨酸苷酶是一种蘑菇形的四聚体,呈丁香叶的结构排列,它有一个长的疏水Ｎ端嵌入病毒表面,通过分裂唾液酸残基,使病毒从宿主细胞上释放后不能自行相互聚合,以促进病毒在粘膜的分泌物中弥散、传播,并可能阻止病毒被呼吸道粘膜灭活,引起宿主细胞萎缩,释放炎症前介质,其本身对病毒的致病性可能也有一定的作用[46]。膜蛋白Ｍ1、Ｍ2是一种离子通道蛋白,可以控制ｐＨ依赖的核糖核苷酸释放,使病毒脱去包裹的磷脂[7]。流感病毒的Ｈ抗原和Ｎ抗原容易发生变异,这是一个常见的自然现象,主要发生在甲型流感病毒。甲型流感病毒有4个Ｈ亚型和2个Ｎ亚型。小的变异是抗原的随机变异,发生较频繁,变异幅度小,原来的Ｈ抗原和Ｎ抗原依然保持,称为抗原性漂移（ａｎｔｉｇｅｎｉｃｄｒｉｆｔ）;大的变异是抗原的替换,Ｈ抗原和Ｎ抗原发生完全性质变,导致新的亚型病毒株出现,称为抗原性转变（ａｎｔｉｇｅｎｉｃｓｈｉｆｔ）,此时大于50%的糖蛋白结构重新组合。新的亚型病毒株例如甲型Ｈ1Ｎ1株、Ｈ2Ｎ2株、Ｈ3Ｎ2株均导致大流行或世界性大流行[2,5]。在抗原性方面乙型流感病毒较甲型流感病毒显得稳定,这也是在每年的流感疫苗复合物中乙型流感病毒抗原几乎不变的原因。

三、流感的快速诊断方法

流感的诊断需要流行病史、临床症状和体征以及病原学检查的综合分析。
当地有流感流行的疫情、儿童接触的人群中有上呼吸道感染患者,特别当其大量集中出现时对诊断很有帮助。
有明确的流行病史、有上述的临床症状及体征,就应该先作出流感拟诊,再同时作病原学检查以确诊。
病原学诊断包括流感病毒分离、呼吸道脱落上皮细胞内流感病毒抗原的早期快速检测（免疫荧光法或免疫酶染法等）、血凝及血凝抑制试验、神经氨酸酶抑制试验以及血清补体结合试验和中和试验检查流感病毒抗体滴度,恢复期血清抗体较急性期有4倍以上增长则为阳性。
近年,美国得克萨斯州儿童医院在对196例拟诊流感病毒感染的小儿呼吸道标本进行病毒分离中,40%分离出的是非病毒性感染[8]。这表明,对于一个经验丰富的临床医师来说,要对伴有发热的呼吸道感染患儿作出病因诊断是非常困难的,这也进一步提示了提供流感病毒快速检测的重要性,其不仅对患儿早期治疗很关键,而且有助于流行病学上对流感的及时监控。Ｎｏｙｏｌａ等[8]介绍一种新的快速诊断方法即神经氨酸苷酶检测法,人工操作检测仅需5ｍｉｎ就可以对流感病毒作出诊断。其基本原理是通过神经氨酸苷酶的检测来分析呼吸道标本中的甲型流感病毒或乙型流感病毒,但它不能区分这两型流感病毒,如需明确流感病毒的类型,则必须作病毒分离培养。Ｎｏｙｏｌａ等对196份呼吸道标本进行神经氨酸苷酶检测,显示有高达96%的敏感性,且与其他病毒和细菌所产生的神经氨酸苷酶间无交叉反应。高度的特异性使这种方法有可能成为检测甲型流感病毒和乙型流感病毒的一种有用的筛选试验。

四、抗流感病毒药物的希望

目前有两种有效的抗流感病毒药物,即Ｍ2受体抑制剂（金刚烷胺、金刚乙胺）和神经氨酸苷酶抑制剂[9]。

Ｍ2受体抑制剂可阻止病毒的脱壳过程,可降低病毒的感染力,但必须在发病的48ｈ内应用才有效,而且Ｍ2受体抑制剂仅对甲型流感病毒有效,乙型流感病毒因其缺乏Ｍ2表面蛋白而无效[7,10]。近年,已有报道[11]流感病毒对金刚烷胺和金刚乙胺产生耐药性,这就更阻碍了其在临床上的广泛应用。

神经氨酸苷酶抑制剂的出现为流感的防治带来了希望,美国药品食品管理局（ＦＤＡ）批准上市的奥司他韦（ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ）和扎那米韦（ｚａｎａｍｉｖｉｒ）已在防治流感上显示出良好的效果,对甲型流感病毒和乙型流感病毒均有效,且不受抗原变异的影响。流感病毒的神经氨酸苷酶其功能是裂解病毒的糖结合物终端的唾液酸（Ｎ乙酰神经氨酸）残基,因此是流感病毒在人体内复制的必需成份,另外此酶可以使新形成的病毒不形成自聚体而是从细胞表面释放,并迅速通过粘膜传播[1215]。

奥司他韦和扎那米韦可竞争性抑制神经氨酸苷酶以阻止唾液酸的分裂,从而抑制病毒的释放和传播。

扎那米韦最近虽获ＦＤＡ批准用于治疗≥7岁的小儿流感,但该药口服的生物利用度低,体内分布容积小,肾脏清除快,所以只能吸入给药,因而限制了其应用于5岁以下的小儿。奥司他韦是目前惟一口服的选择性酶抑制剂,其对流感病毒神经氨酸苷酶抑制作用是对其他病毒的106倍以上。

奥司他韦口服后吸收几乎不受食物的影响,在肝内迅速去酯化为奥斯他韦羧酸盐,其生物利用度高达80%,更为可贵的是Ｋａｒｅｎ等[16]已证实使用奥司他韦对流感病毒血清抗体的产生无任何干扰,这就不会影响流感的诊断,也不会影响机体正常的免疫应答。Ｗｈｉｔｌｅｙ等[17]报道的一项双盲、随机、对照试验,对流感流行社区的1～12岁发热儿童,如伴有1个以上呼吸道症状（流涕、咳嗽、咽痛等）、病程在48ｈ内者即予入选,共入选695例患儿,其中452例（65%）后经证实为流感（奥司他韦组217例,安慰剂组235例）。结果表明奥司他韦组流感症状持续时间的中位数较安慰剂组减少36ｈ（Ｐ<0.001）,而并发中耳炎者减少44%,并显著降低了抗生素使用率（奥司他韦组使用抗生素率31%,安慰剂组41%,Ｐ=0.03）,奥司他韦口服安全、耐受性好。

总之,Ｗｈｉｔｌｅｙ等的研究表明奥司他韦口服治疗流感是有效而安全的,治疗期间流感病毒的变异是短时间的,诱发耐药毒株的可能性很小。这一研究结论与Ｔｒｅａｎｏｒ等[11]在成人关于本药的疗效与安全性研究是一致的。

达菲（Ｔａｍｉｆｌｎ）

是奥司他韦市售的商品名,儿童推荐剂量2ｍｇ/（ｋｇ•次）,每日2次,连服5ｄ,强调应在起病后36～48ｈ内早期使用。服用该药对流感密切接触者则有预防流感发病的效果,剂量2ｍｇ/（ｋｇ•次）,每日1次,连服7ｄ,同样应在接触后的2ｄ内使用。Ｔｒｅａｎｏｒ等[11]和Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ等[18]报道:根据儿童药代动力学模型的特点,2ｍｇ/（ｋｇ•次）剂量的时间累积血浆浓度相当于成人口服该药75ｍｇ/次的安全有效血浆浓度。总之,奥司他韦的出现为防治流感带来了新的希望,值得儿科同道临床使用和观察。
参考文献

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中华儿科杂志2002年1月第40卷第1期