木通中毒的肾脏损害

关键词：肾脏损害

　　自从1993年比利时人Vanherweghem等报道“中草药肾病”后［1，2］，国内对中草药引起的肾脏损害临床上有所重视，但由于习惯上认为植物药不如化学药品毒性大的观点，加之对中草药肾脏损害的了解太少，临床上仍有不少漏诊或误诊者。中药“木通”具有利尿、通乳等功效，是临床上常用的一味中药。尽管文献中早已有过量服用木通而引起肾脏损害的记载［3～12］，但都缺乏详尽的临床研究，更无系统观察，因此木通仍在广泛地使用，不断带来新的中毒病例。本文对我所近年收治确诊为木通中毒肾脏损害的3例患者作了详细的观察，目的在于引起临床医师的重视，提高对木通中毒肾脏损害的认识水平。

　　1　病例报告

　　1．1　［病例1］男性，31岁，发病前因治疗肾结石而服用含大剂量木通（30g）中药汤剂一付，出现恶心呕吐，尿检异常，肾功能急剧下降2周入院。

　　入院前三周，患者为治疗右肾结石而服用木通（约30g）、芦苇嫩芽煎剂，首次服药3～4h，即出现上腹不适、恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，进食即呕吐。一周后当地医院查尿蛋白3+，潜血+，尿糖3+，BUN11.23mmol／L，SCr285μmol／L，血钾1.5mmol／L，血糖4.2mmol／L，经对症治疗十余日，消化道症状消失，但SCr逐渐上升达342μmol／L。病程中无浮肿、肉眼血尿及低血压史，尿量无明显减少，夜尿0～1次，也无发热，腹泻，黑便，肢体软瘫及皮疹等情况。既往有右肾结石病史3年，曾行碎石治疗，效果不佳。无其它慢性肾脏病及消化道疾病史，无药物过敏史。

　　体检：体温36.8℃，脉博60次／min，呼吸20次／min，血压14.0／8.0kPa（105／60mmHg）。发育正常，营养中等，全身皮肤粘膜无黄染，无出血点，未触及浅表肿大淋巴结，双睑不肿，双肺呼吸音清，心率60次／min，偶闻及早搏，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹软，肝脾肋下未触及，全腹部无压痛及反跳痛，移动性浊音阴性，双肾区无叩痛，双下肢无浮肿，四肢肌力正常。

　　实验室检查：见表1。血气分析：pH7.357，PaCO2　4.85kPa，PaO2　14.66kPa，HCO3－20.1mmol／L，SBE－4.5mmol／L，SaO297.83％。尿液酸化功能：pH5.9，HCO－326mmol／L，TA　22mmol／L，NH4＋　21mmol／L，NAC16mmol／L，NH4＋／TA0.95。双肾B超：左肾117mm×55.1mm×56.7mm　右肾108mm×46.7mm×51mm，右肾下极见一11mm×7.2mm结石影。胸片：未见异常。肝胆B超：未见异常。ECG：窦性心律，轻度ST段改变。低分子（6千～2万）　占3.0％　　在服用木通后23天作经皮穿刺肾活检，光镜下显示：1条皮髓交界组织，共24个肾小球，无分叶及硬化，肾小球平均细胞数100个左右，节段系膜增殖、系膜区增宽、袢开放良好，囊壁无病变，小管间质呈中等度病变，有较多的近曲小管上皮细胞刷状缘脱落，有的仅残留小管基底膜，尚见空泡变性，粗颗粒变性及坏死，间质水肿明显，少量单个核细胞散在浸润，个别灶性聚集，偶见嗜酸细胞，间质动脉见内皮细胞肿胀。免疫荧光检查：无IgA，щgM，IgG及C4，C1q沉积，仅见C3呈颗粒状沉积于系膜区与血管袢。肾间质浸润细胞中：CD4＋细胞136／mm3，CD8＋细胞108／mm3，CD68＋细胞240／mm3，整个病理变化符合急性肾小管坏死伴间质性病变。

　　考虑患者既往无明确慢性肾脏病史，在服用含大剂量木通中药汤剂后，出现全身症状的同时，肾脏损害表现为非少尿型肾功能急剧减退，肾活检病理符合急性肾小管坏死及间质性肾炎，临床上无其它药物中毒的可能。临床诊断为木通中毒致肾脏损害。处理上予冬虫夏草及对症支持治疗20余日，肾功能逐渐恢复，SCr降至294　μmol／L，纠正了水电酸碱失衡，尿检蛋白+，潜血2+，尿糖―，胃纳佳，血压正常，尿量1500ml／d，夜尿1～2次乃出院。

　　出院门诊随访一月后，因肾功能无明显好转，SCr停留在237.8μmol／L，再次入院重复肾活检。在木通中毒后71天，重复肾活检资料显示：2条皮髓交界组织，共49个肾小球，1个球性废弃，余肾小球细胞数100个/球，节段系膜增殖，小管间质病变中度，较多小管上皮细胞扁平，刷状缘脱落，少数仅残留基底膜，灶性小管再生，基膜增厚，管腔内少量蛋白管型和细胞管型，间质灶性区域增宽并细胞浸润，一处血管内皮脱落，弹力层分层。与前次肾活检比较小管间质病变改善不明显。免疫病理检查同前次。病理诊断为慢性小管间质性病变。第二次出院后随访8个月中，肾功能始终未恢复正常，仍存在肾小管酸中毒，仍有镜下血尿、NAG酶尿及低渗尿，有关随访检查。

　　患者因右肾区剧烈阵发性绞痛，伴全程性肉眼血尿2次，在当地医院诊断为右侧输尿管结石，入院前20天为治疗结石而服用中草药（含木通10克及芦根等）1付后，即出现面色潮红，上腹部不适，遂停服，半月后在当地医院发现尿检异常，予氨苄青霉素肌注，近3天出现眼睑浮肿，夜尿增多（2次／夜）伴恶心，纳差，查血清肌酐达909μmol／L，并进行性升高，最高达1920μmol／L，收入院诊治。病程中无明显少尿，无皮疹，关节痛，黑便史，血压正常。即往无明确慢性肾脏病史及药物过敏史。

　　体检：体温37℃，脉搏80次／min，呼吸20次／min，血压16.0／12.0kPa（120／90mmHg）。神清，轻度贫血貌，全身皮肤粘膜无黄染及出血点，浅表淋巴结未触及。心肺听诊未见异常，腹平坦，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性。双下肢无浮肿，神经反射正常。

　　实验室检查　血常规：Hb：108g／L，WBC7.0×109／LN0.742，L0.215，血小板102×109／L。尿液检查：24h尿蛋白定量0.92g。尿C3（－），α2M（－），溶菌酶5.9μg／L尿红细胞0.2万／ml，尿糖阴性，尿NAG酶67.4U／g.cr。尿渗量260Osmmol／kg.H2O，钠滤过分数5.6，肾衰指数3.11。血生化：BUN21mmol／L，SCr1223mmol／L，总蛋白71.3g／L，白蛋白41.3g／L，球蛋白30.0g／L，GPT23U／L，GOT29U／L，K＋3.4mmol／L，Na＋139mmol／L，Cl－97mmol／L，TCO218mmol／L。MPO-ANCA（－），ANCA（－），AECA（－）。抗肾小球基底膜抗体阴性，药物氨苄青霉素淋巴细胞转化实验阴性。血气分析：pH7.33，PaCO24.46kPa，PaO213.23kPa，HCO3－18mmol／L，SBE－6.9mmol／L，SaO296.9％。尿酸化检查pH6.5，HCO3－18mmol／L，TA7mmol／L，NH4＋14mmol／L，NAC　3mmol／L，NH4＋／TA　2.0。心电图：ST－T改变。胸片正常。双肾B超：左肾112mm×55.7mm×53mm，右肾111mm×54.2mm×52.7mm，无明显梗阻表现。

　　入院后予血液透析，冬虫夏草及对症支持治疗，SCr渐降。病情稳定后，于服用含木通中药汤剂38天肾活检，光镜检查结果：1条皮髓交界组织，共34个肾小球，无分叶及硬化，肾小球细胞数100个／球，节段系膜细胞增多（＞3个／系膜区），系膜基质增殖、系膜区节段增宽，袢开放良好，囊壁无病变，小管间质病变中度，弥漫小管刷状缘脱落，上皮细胞扁平，部分见空泡变性，较多蛋白管型及红细胞管型堵塞管腔，间质水肿、区域增宽，中度纤维化、散在浸润细胞，血管未见明确病变。免疫荧光检查，除小管C3＋外，IgG、IgA、IgM、C4、及C1q均阴性，肾间质中CD4＋细胞56个／mm2，CD8＋细胞32个／mm2，CD68＋细胞296个／mm2。病理改变符合亚急性小管间质性肾炎。

　　考虑患者既往无慢性肾脏病史，氨苄青霉素淋巴细胞转化实验阴性（无过敏表现），服用含木通中药汤剂后急性发病，在出现全身症状的同时，肾脏损害表现为非少尿型肾功能急剧减退，肾活检显示亚急性肾小管间质病变，而临床上无低血压及其它肾前肾后性肾衰因素，临床诊断为木通急性中毒致肾脏损害，予冬虫夏草、保肾及对症支持治疗，门诊随访一年，肾功能仍未恢复正常，有关随访检查。

　　1．3　［病例3］男性，68岁，因治疗肾结石而服用含大剂量木通（约50g）中药汤剂一付后，出现恶心，夜尿增多伴肾功能减退5个月入院。

　　患者因左侧腰部隐痛，在当地医院B超检查，发现左肾下极数枚绿豆大小结石，尿检“隐血3＋，红细胞2＋”，间断服用“排石冲剂”，曾排出泥沙样结石。入院前5个月服用偏方芦根，木通（约50g）煎剂1付，2h后即出现恶心，胃部不适。此后恶心，纳差持续存在，并发现夜尿增多3～4次/晚，伴口干，多饮，当地医院查尿蛋白2＋～4＋，尿糖2＋～4＋，无镜下血尿，空腹及餐后血糖均正常，血肌酐升高，对症处理效果不佳，我科门诊查SCr215μmol/L，Hb91g/L，尿沉渣红细胞26万/ml（均一型），24h尿蛋白定量0.96g，尿渗量500Osmmol/kg.H2O，NAG酶28.8U/g.cr，溶菌酶21.6μg/L，收住入院。病程中无少尿，浮肿，肉眼血尿，尿量2500ml以上，夜尿2～3次。

　　既往史：33年前体检发现“脾大，门脉高压”行“脾切除+脾肾静脉吻合术”。5年前发现血压升高，最高达165/105mmHg，平素服用复降片，心血康等药，血压控制在150/80～90mmHg。患“胃溃疡”多年，已治愈。无明确慢性肾脏病史及药物过敏史。

　　体检：体温37℃，脉搏80次/min，呼吸15次/min，血压18.0/10.0kPa（135/75mmHg）。轻度贫血貌，全身皮肢粘膜无黄染，未触及浅表肿大淋巴结。双肺呼吸音清，心率80次/min，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹软，肝肋下未触及，全腹部无压痛及反跳痛，移动性浊音阴性，双肾区无叩痛，双下肢无浮肿。

　　实验室检查　血常规：Hb89g/L，WBC8.7×109/L，Plt6.2×109/L，网织红细胞0.4％。尿常规：蛋白2＋，尿糖可疑＋，尿沉渣RBC7万，影红，嗜酸细胞计数0/ml，蛋白定量1.46g，尿蛋白谱分析：高分子（＞7万）占26.9％，白蛋白（6～7万）占45.1％，低分子（2～4万）占4.8％，低分子（6千～2万）占23.2％，Ccr29ml/min，尿渗量425Osmmol/kg.H2O，尿NAG酶33.7U/g.cr，尿溶菌酶＞25μg/L。大便常规阴性，隐血阴性。血生化：BUN　9.9mmol/L，SCr351μmol／L，A43.6g/L，G26.2g/L，GPT61U/L，GOT48U/L，r-GT208U/L，Ca2＋2.4mmol/L，P3－1.0mmol/L，Ch4.5mmol/L，TG1.05mmol/L，空腹血糖4.4mmol/L，餐后血糖7.0mmol／L，K＋2.9mmol/L，Na＋142mmol/L，Cl－112mmol/L，T-CO215mmol/L，乙肝丙肝抗体检查均阴性。血气分析：pH7.353，PaCO24.16kPa，PaO29.22kPa，HCO3－17mmol/L，SBE－7.4mmol/L，SaO292.5％。尿酸化功能检查pH6.7，HCO3－18mmol/L，TA10mmol/L，NH4＋19mmol/L，NAC11mmol/L，NH4＋/TA1.9。双肾B超：左肾95.9mm×44.4mm×47.8mm，右肾92.6mm×43.8mm×46.5mm，皮质厚度3.2mm，回声增强，皮髓界限清楚，双肾轮廓欠光整，左肾下极见数个深回声光团，最大直径13.6mm，后方伴声影。腹部平片“左肾结石”。肝胆B超检查，胸片，心电图未见异常。眼底检查：晶状体后壁稍混，视网膜A：V＝1：2，无明显血管交*压迹及渗出。

　　在服木通等中药后6月余肾活检：1条皮髓组织，髓质为主，共7个肾小球，肾小球细胞数90个/球，系膜细胞基质轻度增殖，系膜区增宽，1个球内见浸润细胞5个，袢开放囊壁增厚，肾小管间质病变中～重度，肾小管数量减少，多数小管基膜轻度增厚、皱缩，有的管腔扩张，较多蛋白管型，间质区域增宽明显，纤维化明显，髓质尤甚，浸润细胞少量弥漫分布，可见嗜酸细胞、入球动脉级血管内膜增厚、水肿，有的接近闭锁。免疫荧光检查仅C3颗粒状沉积于肾小球系膜区，IgG，IgA，IgM及C4，C1q均阴性。细胞免疫化学分析：肾间质中CD4＋细胞236/mm2，CD8＋细胞192/mm2，CD68＋细胞100/mm2。

　　考虑患者的肾脏损害是在服用含大剂量木通中药的汤剂之后，在出现全身症状的同时，表现为非少尿型肾功能减退并有肾间质小管损害，肾活检显示慢性间质性肾炎病变，鉴于患者服用木通病史已超过半年，仍有明显症状，说明急性木通中毒已延续为慢性肾脏损害，处理上予冬虫夏草、保肾及对症支持治疗，门诊随访一年，肾功能始终未恢复正常，有关随访检查。

　　2　讨　论

　　2．1　木通中毒肾脏损害的临床病理特点

　　本文报告的3例患者，有明确的服用木通史，临床表现及经过都非常类似，都因治疗尿路结石而在服用木通后出现肾脏损害，结合肾脏病理检查所见，在除外其它一些导致肾脏损害的原因之后，临床诊断为木通中毒所致肾脏损害当属无疑。

　　归纳3例患者的临床特点，其共同的表现为：①非少尿型肾功能衰竭，临床上表现为无明显尿量减少而血清中尿素氮，肌酐值聚然升高，3例患者的血清肌酐值分别曾高达417μmol／L，1920μmol/L及351μmol/L，其中例2需行血透治疗；②双肾对称性肿大，即使例3在服用木通半年后才来就诊，其双肾B超影仍对称性肿大，而无尿路梗阻等征象；③氮质血症明显，高氯性代谢性酸中毒突出，3例患者在病程中都有明显氮质血症及高氯性代酸（肾小管酸中毒）。④尿液检查显示低渗尿、尿NAG酶及溶菌酶升高、肾小管性蛋白尿明显（3例患者中，2例尿蛋白定量＜1.08g/24h，1例为1.42g/24h，其中2例进行尿蛋白谱检查者，显示以小分子蛋白尿为主），⑤一过性肾性糖尿（3例中2例在疾病早期出现糖尿，1例早期检查结果不详）；⑥无高血压、肉眼血尿及大量蛋白尿等异常。

　　3例患者在病程的不同阶段行经皮肾活检，共同之处为：①近曲肾小管病变严重，3例都可见有近曲肾小管刷状缘的脱落，肾小管变性、坏死；②肾间质病变可见从水肿到纤维化，进而表现为肾间质增宽，3例患者在服用木通后肾活检时间不同，但纵观间质病变，早期病变者（首次肾活检时例1及例2所见）主要表现为水肿，后期则主要是间质纤维化及肾间质区域增宽（例1重复活检所见及例3）；③肾间质中浸润细胞不多，无嗜酸细胞浸润，不提示炎症性病变及药物过敏；④免疫荧光检查无免疫复合物IgA、IgG、IgM及补体C4、C1q的沉积，不支持免疫性病理损伤；⑤肾小球仅呈轻度系膜增殖性改变，推测可能是肾脏对损伤的一种反应性改变。

　　2．2　木通所致肾脏损害的转归　分析3例患者肾脏损害的临床病理特点及演变过程，临床上早期主要表现为非少尿性急性肾衰，但氮质血症长期持续，由急性病变转变为慢性肾功能不全，而后期则仅剩血清肌酐值升高；肾脏病理变化早期主要为肾小管细胞坏死脱落，重则甚至基底膜破裂，近端小管损伤明显。由此引起肾性糖尿、酶尿、低分子蛋白尿。同时也有远曲小管的损伤，表现为低渗尿、低钾及酸中毒，至后期则发展为间质纤维化，所有病例在服药初期均有上腹不适及消化道症状，而泌尿系症状的出现则与木通剂量有关。例2剂量较低（10g），在半月后才发现尿检异常，例1、例3剂量较大（30，50g），则在一周内发现异常，但不论剂量大小均发展为慢性病变。3例患者虽然都是单次服药，但在停药随访8个月以上时，无一例血清肌酐值完全恢复正常，无论是从临床上看，还是肾脏病理检查所见，都显示急性病变可继续发展，而不是停药后即行消失，因此木通的作用可能是“细胞胞浆毒”性，即使停止服药后组织损伤仍可长期继续进行性发展。

　　2．3　木通中毒所致肾脏损害临床上极易漏诊、误诊，亟待引起临床医师的重视

　　木通中毒肾脏损害临床上容易发生漏诊/误诊，分析其原因，除通常认为中药不如化学药物毒性大的片面观点之外，可能还与以下因素有关：①木通作为一种利尿剂，通常是用于已有肾脏疾病患者的治疗，因而由其造成的肾脏损伤，易被误认为是原有肾脏疾病的病情变化，而不是木通中毒所致；②木通中毒所致的肾脏损害，临床上表现为非少尿型肾功能衰竭，不易引起注意，如不注意检查肾功能，则易于漏诊/误诊；③木通中毒所致肾脏损害呈进行性发展，如早期未能明确诊断，病程后期，尿毒症症状明显时，如再不注意寻找原发病因，不注意追溯用药病史，也会导致漏诊/误诊，如本文病例3，便是在服药半年后，因尿毒症症状明显时，通过追问病史、用药史，才得以明确诊断；④由于木通常被用于“复方汤剂”中，而绝大部分患者本身并不知道所服中药汤剂中有无木通，因而，即使医师追问患者既往用药史时也颇感困难，此时查询既往病历记载或中药处方可能有所帮助；⑤一般可能认为木通一定要很大剂量时才可中毒，实际上，在已有肾脏病变的患者，并非一定要很大剂量才可导致中毒，较小剂量同样可造成中毒性肾脏损害，如本文病例2，仅服木通10g（三钱）后即中毒造成肾脏损伤。而不少中医书籍介绍的剂量为1～4钱。

　　木通中毒所致的肾脏损害，目前尚无特效疗法，对其中毒导致肾脏损害的机制也知之甚少。除大力进行合理用药的宣传教育，加强预防之外，对木通中毒性的基础及临床研究也有待进一步发展。