肾小管性酸中毒（renaltubularacidosis，RTA）是指肾小管酸化机能障碍所致的一组临床综合征。临床上以高氯性酸中毒、反常性碱性尿（酸中毒时尿pH仍大于5.5）、正常血清阴离子间隙、钾代谢异常（低钾血症或高钾血症）等为特征。
根据其发病原理和临床特征，RTA可分为以下四型：由近端肾小管HCO3-重吸收障碍引起者称为Ⅱ型RTA；由远端肾小管H+排泌障碍引起者称为Ⅰ型RTA；Ⅰ型与Ⅱ型RTA同时存在者称为Ⅲ型RTA；伴有高钾血症的RTA称为Ⅳ型RTA。
与肾脏有关的代谢性酸中毒有两种情况，应注意区别：
1.肾衰竭酸中毒肾小球滤过率降低到20ml/min以下，健全肾单位数过度减少，导致代谢产生的非挥发性酸潴留。这一类代谢性酸中毒以血清阴离子间隙增宽为特征。
2.RTA在肾小球滤过率正常或只有轻到中度减少时（>20ml/min），因为肾小管酸化尿液的功能显著障碍，HCO3-不适当地大量丢失和（或）H+排泌功能障碍。
一、病理生理
在普通饮食下，正常成人每日代谢产生非挥发性酸约1mmol/kg（BW）。为了保持内环境的稳定，肾脏通过下列机制酸化尿液，维持酸碱平衡：
（1）近端小管重吸收滤过液中的HCO3-，保存体内碱储备。在HCO3-重吸收过程中虽然也有H+排泌的参与，但是后者又以H2O和CO2的形式重返细胞内，所以，实质上并没有净酸排泌。
（2）远端肾单位排泌H+，以滴定小管液中未被重吸收的缓冲物（主要是Na2HPO4，另外有少量有机酸盐如酮体钠、乳酸钠、尿酸钠及肌酐钠等）及形成铵盐。在这过程中，肾小管上皮细胞在排泌H+的同时，还新生成了HCO3-，后者对机体的碱储消耗起补充作用。
（一）近端肾小管酸中毒（proximalrenaltubularacidosis，pRTA）
正常情况下近端小管重吸收滤液中85%的HCO3-、98%的葡萄糖、90%的氨基酸，50%的磷酸盐以及60%的有机阴离子（如乙酸盐、枸橼酸盐及尿酸盐等）。以上这些溶质重吸收的主要特征是与Na+重吸收相耦联。上皮细胞基侧膜上Na+-K+-ATP酶的活动（2K+与3Na+交换），将细胞内Na+泵出，降低了细胞内的电位和Na+浓度，该电化学梯度作为原始驱动力，推动了近端小管对HCO3-的重吸收。近端小管重吸收HCO3-的绝大部分，不是以HCO3-的形式直接重吸收的，而是由上皮细胞顶膜上的H+交换体（主要是Na+-H+交换体）和H+泵将H+排泌到管腔后，H+和HCO3-在胞膜上碳酸酐酶（carbonicanhydrase，CA）的催化作用下生成CO2和H2O，后两者顺着细胞内外的浓度差和渗量梯度自由扩散进入细胞内，再在CA的作用下生成H+和HCO3-，HCO3-最后被上皮细胞基侧膜上的转运系统（Na+-HCO3+复合转运系统和Na+依赖性Cl--HCO3-交换系统）排出细胞外。当然，上皮细胞之间的结构必须保持完整，以防重吸收的溶质返流。HCO3-重吸收的任何环节发生障碍，都可导致近端肾小管酸中毒。
Na+-K+-ATP酶抑制，细胞向Na+-K+-ATP酶和H+泵提供ATP减少，重吸收溶质返漏增加等因素引起RTA时，因为上皮细胞内外的电化学梯度难以建立，近端肾小管一切与Na+重吸收相耦联的溶质重吸收过程都受阻，这时除出现HCO3-尿以外，还出现糖尿，氨基酸尿、磷酸盐尿等，临床上称之为范科尼（Fanconi）综合征。
（二）远端肾小管酸中毒（distalrenaltubularacidosis，dRTA）
滤过液中的HCO3-大部分（85%）已经被近端肾小管重吸收，远端肾单位（distalnephron）的主要功能即在于将残余的HCO3-重吸收之后，继续排泌H+，以滴定小管液中未被重吸收的缓冲物和形成铵盐，从而清除代谢产生的非挥发性酸。
远端肾单位酸化尿液的功能主要由α细胞承担。α细胞顶膜上有H+-ATP酶（H+泵），基侧膜上有Cl--HCO3-交换体和Cl-通道，胞浆内有较丰富的CA。另外，α细胞膜上也有K+、H+-ATP酶，参与远端肾单位的K+-H+交换。肾小管不断向腔内排泌NH3，后者具有与H+结合的倾向。小管液中NH3的存在以及皮质集合管腔内的负电位，对α细胞的H+排泌功能具有易化作用。远端肾单位上皮细胞活动时产生了管腔与肾间质之间的电化学梯度，这种梯度的维持有赖于上皮细胞之间结构的完整性。远端肾单位酸化尿液的任何环节发生障碍都可导致dRTA。张韶瑜等研究结果提示，Graves病时抗甲状腺球蛋白抗体及抗微粒体抗体与集合管细胞呈交叉反应，这可能是自身免疫性甲状腺疾病伴发dRTA的原因。Zawadzki报告自身免疫性疾病也可引起与两性霉素B相似的dRTA，远端肾小管上皮细胞膜通透性异常，引起碳酸盐返流。
远端肾单位管腔内缓冲物（即能接受H+的Na2HPO4、NH3等H+受体）的存在对H+排泌具有易化作用。这类物质减少后，管腔内H+浓度很快升高，当浓度梯度达至1000倍（尿pH下降到4.4）时，即使H+泵功能正常，也因梯度极限的抑制作用而停止H+排泌。生理情况下肾脏产生并向管腔内排泌的NH3是最重要的H+受体。在严重的肾功能不全、高钾血症、醛固酮缺乏等情况下，肾脏产NH3受抑，H+排泌受限。磷酸盐缺乏时，不仅使尿中HPO42-减少，它还可使尿铵排泄减少。
Ⅳ型RTA时H+-Na+交换与K+-Na+交换同时受损，其发生机制有：
1.选择性醛固酮缺乏（selectivealdosteronedeficiency）醛固酮通过增加远端肾单位上皮细胞基侧膜Na+-K+-ATP酶的活性，促进Na+依赖性H+和K+排泌。对H+泵的功能和肾脏产NH3的功能也有直接刺激作用。醛固酮缺乏不仅上述各种直接及间接作用减弱或消失，而且还可通过K+潴留，对NH3的产生与排泌有抑制作用。纠正醛固酮缺乏引起的高钾血症，可使尿铵排泄增加，代谢性酸中毒在某种程度上也得到改善。
2.假性醛固酮缺乏症（pseudohypoaldosteronism）这类患者具有典型的Ⅳ型RTA，但血浆醛固酮浓度不降低，也无显著的弥漫性肾小管间质病变的征象。由于肾脏有“钠浪费”现象，可引起显著脱水和低血压。其发病的根本原因是整个肾小管系统缺乏Na+-K+-ATP酶，因而表现出对醛固酮具有抵抗性。
3.Ⅱ型假性醛固酮缺乏症（typeⅡpseudohypoaldosteronism）亦称Gordon综合征。这类患者在发生Ⅳ型RTA的基础上还具有下列特征：①给予盐皮质激素之后高钾血症特续存在（醛固酮抵抗）；②给予硫酸钠或碳酸氢钠负荷后钾排泄显著增加；③饮食限钠或给噻嗪类利尿药可纠正高钾血症及代谢性酸中毒。发生这种综合征的根本原因是远端肾单位Cl-重吸收增加（氯离子分流学说），使皮质集合管Na+依赖性电压或管腔内负电位消失，从而K+和H+排泌的驱动力减小。这种患者的症状不太严重，酸中毒发生后尿pH可以下降至5.5以下。
4.任何其他病变引起肾皮质集合管的弥漫性损伤。
二、病因学
能引起RTA的病因很多。概括起来分为原发性和继发性两大类。继发性者最为常见。江永娣等从临床角度分析了115例RTA的病因、发病率，结果显示：①原发性RTA占23.5%，继发性RTA占76.5%；②免疫性疾病伴发RTA明显增多，占27.8%；③临床分型：Ⅰ型最常见为71%，Ⅱ型14%，Ⅲ型7%，Ⅳ型为8%。
（一）pRTA
1.原发性。
2.遗传性全身性疾病胱氨酸增多症，Lowe综合征，肝豆状核变性，酪氨酸血症，遗传性果糖耐量降低，丙酮酸羧化酶缺乏，骨硬化。
3.自身免疫性疾病干燥综合征，系统性红斑狼疮。
4.钙代谢异常疾病维生素D缺乏，维生素D依赖，原发性和继发性甲状旁腺机能亢进，磷缺乏。
5.药物或毒物引起的肾脏病过期四环素，6-巯基嘌呤，甲基-3-色酮，重金属（铅、镉、铜、汞），碳酸酐酶抑制剂（醋氮酰胺、磺胺）。
6.其他淀粉样变，肾病综合征，肾移植，髓质囊性病，多发性骨髓瘤，阵发性睡眠性血红蛋白尿，法乐四联征。免疫抑制剂FK506（他克莫司）可引起pRTA。O’Gorman等研究发现，将移植患者从环孢素组转到FK506组，其血清碳酸盐浓度显著下降。中药肾脏毒性作用是近几年新发现的问题。台湾Lee等报告1例66岁的患者因为服用混合中药，发生低钾性麻痹、pRTA、肾性糖尿、肌溶解综合征及急性肾衰竭。停药后患者逐渐康复。
（二）dRTA
1.原发性。
2.遣传性全身性疾病埃-当（Ehlers-Danlos）综合征，遗传性椭圆红细胞病，镰状细胞贫血，马凡综合征，碳酸酐酶B缺乏，法布里（Fabry）综合征。
3.自身免疫性疾病系统性红斑狼疮，干燥综合征，高球蛋白血症性紫癜，冷球蛋白血症，甲状腺炎，纤维性肺泡炎，原发性胆汁性肝硬化，慢性活动性肝炎及肝硬化。Ocharan-Corcuera等报告一组肾移植患者，仅仅使用泼尼松及硫唑嘌呤抗免疫排异，移植时间在3个月以上，结果发现，无一例pRTA，部分患者有显著dRTA，极少数为Ⅳ型dRTA。他们认为，dRTA在肾移植患者中较为常见。
4.钙代谢异常的疾病原发性甲状旁腺机能亢进症，格雷夫斯（Graves）病，维生素D中毒，特发性高钙尿症，遗传性果糖耐量降低，髓质海绵肾。
5.药物或毒物引起的肾病两性霉素B，镇痛药，非甾体类消炎药，锂，甲苯，棉酚。Hamling等报告1例克罗恩（Crohn）病患者使用氨基水杨酸，引起急性间质性肾炎及RTA。近几年常有关于抗菌药复方磺胺异口恶唑引起Ⅳ型dRTA的报告。停药后可迅速缓解。
6.其他肾盂肾炎，梗阻性肾病，肾移植，麻风，多发性骨髓瘤。特殊的生活环境也可引起RTA。Tosukhowong等报告在泰国的东北部，dRTA发病较高，经调查当地居民钾摄入量低，尿枸椽酸盐排泄量少，红细胞ATP酶活性低下，土壤中钒的含量较高。发生dRTA的患者大多社会经济地位低下，胃酸低下（在当地作为重要的诊断线索），尿钒排泄量比正常人显著增高，肾功能可正常或低下。
（三）Ⅳ型dRTA
1.肾脏病
（1）低肾素低醛固酮症主要为：①球旁细胞硬化。糖尿病肾病；慢性间质性肾炎；肾硬化。②高血容量抑制球旁细胞产生肾素。肾病综合征；肾性氯化物分流。③应用抑制醛固酮或前列腺素合成的药物。β受体阻滞剂；非甾体类消炎药。
（2）肾小管对醛固酮的反应性减弱假性醛固酮缺乏症；失盐性肾炎。
（3）低肾素低醛固酮症伴肾小管对醛固酮的反应性减弱选择性肾小管功能不全伴肾素分泌减少；慢性肾小管间质疾病伴肾小球功能不全；肾移植伴肾素分泌缺陷；狼疮性肾炎伴肾素分泌不足。
2.肾上腺皮质疾患
（1）单纯缺乏醛固酮皮质类固醇甲基氧化酶缺陷；慢性特发性醛固酮减少症；长期应用肝素导致肾上腺皮质球状带损害。
（2）缺乏醛固酮及糖皮质激素慢性肾上腺皮质功能减退症；先天性肾上腺增生症。
3.未分类高肾素伴正常醛固酮；高血压伴正常肾功能；肾淀粉样变；急性、急进性或慢性肾炎。
三、临床表现
（一）pRTA
在成人中pRTA较为少见，而且它很少单独发生，常伴有范科尼（Fanconi）综合征。
1.原发病的表现表现为单独HCO3-重吸收缺陷的原发病，可见于暂时性CA缺陷（使用磺胺药或乙酰唑胺）或由遗传因素引起的CA缺陷。表现为Fanconi综合征者，可发生于原发性RTA，肾脏疾病（肾病综合征、骨髓瘤性肾病、肾淀粉样变、肾移植后、肾髓质囊性病、干燥综合征、狼疮性肾炎），药物和肾毒性物质，慢性低钙血症和继发性甲状旁腺功能亢进，代谢疾病（胱氨酸贮积症、眼-脑-肾综合征、肝豆状核综合征、酪氨酸症、果糖不耐受症、丙酮酸羧化酶缺陷）。值得注意的是，肾病综合征大量蛋白尿时很容易发生近端肾小管功能受损而表现为Fanconi综合征。原发性pRTA少见，好发于男性小儿，症状较轻；继发性者易被原发病的症状所掩盖，部分患者随年龄增长而自行缓解。因此遇到上述疾病时应考虑到是否存在pRTA伴Fanconi综合征。
2.代谢性酸中毒的表现酸中毒多无特异性临床表现，某些患者可有厌食、易疲劳等，婴幼儿可表现为反复呕吐。酸中毒大呼吸极少见到。大多数患者无显著临床表现，或其表现被原发病的表现掩盖。酸中毒的发现主要靠实验室检查。
3.低钾血症近端小管Na+重吸收障碍发生后，到达远端肾单位的Na+增多，促进了该节段的K+排泌。另外，NaHCO3和NaCl的丢失使细胞外液体积缩小，肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性亢进，加重了远端肾单位K+丢失。因此患者低钾血症表现较明显。
4.近端肾小管其他重吸收功能障碍的表现pRTA伴Fanconi综合征时，长期磷酸盐丢失，导致血磷降低及软骨病。通常单纯HCO3-重吸收缺陷者不会发生骨骼病变。在婴儿可有生长发育迟缓。
5.不完全性近端肾小管性酸中毒有些原发病或致病因子损害近端肾小管酸化功能的程度较轻，肾小管HCO3-重吸收阈值只轻微下降，无显著全身酸中毒的表现，血气分析提示代偿性代谢性酸中毒，部分病人有时可有低钾血症，小剂量补充NaHCO3后尿HCO3-排泄量即显著增加。
（二）dRTA
dRTA在临床上较为常见，多发生于20～40岁的女性。
1.原发病的表现原发性dRTA者多为常染色体显性遗传。继发性者以慢性肾盂肾炎、糖尿病、系统性红斑狼疮、干燥综合征、肝硬化及梗阻性肾病等引起者为多见。甲状腺炎和原发性甲状腺机能减退也可发生dRTA。我国的干燥综合征患者似乎更容易发生dRTA和其他肾脏损害。杨嘉林等报告，干燥综合征发生肾小管酸中毒与EB病毒感染有关。在产棉区，长期食用棉籽油，dR-TA可成为棉酚中毒的表现之一。系统性红斑狼疮肾损害除了表现为狼疮性肾炎以外，dRTA也很常见。Fortenberry等报告一例系统性红斑狼疮患者以dRTA为首发临床表现，7个月后才出现肾外系统表现。慢性活动性肝炎，肝硬化和梗阻性肾病时，dRTA多为不完全性。慢性肝病引起dRTA并不少见，国外Golding等报告228例慢性肝病，dRTA占32%。国内有报告其发生率达40%以上。Izaeli等报告，婴儿胃肠炎腹泻期间由于钠缺乏，致远端肾单位Na+依赖性H+排泌功能一过性障碍，使肾脏酸化功能暂时减损。
2.代谢性酸中毒的表现高氯性代谢性酸中毒可表现为虚弱无力、厌食、恶心、呕吐，某些病人可有知觉迟钝和呼吸深快。酸中毒通过细胞内外离子（H+-K+）交换使轻度缺钾者不易表现出低钾血症；已经发生低钙血症者可因酸中毒的存在而不易出现肌肉搐搦症状；但酸中毒可加重继发性甲状旁腺功能亢进引起的骨骼系统症状。
3.水电解质紊乱dRTA时常有大量K+、Na+、Ca2+等离子从尿中丢失，在临床上出现低钾血症、低钙血症及低钠血症。肾脏丢钾与髓质集合管K+、H+-ATP酶缺陷有关。低钾血症者可表现为肌肉无力甚或弛缓性肌肉麻痹，常被误诊为“周期性麻痹”。笔者曾发现一例老年女性患者，以喉返神经麻痹为主要首发症状，数日后才逐渐出现下肢肌肉麻痹。严重者可因呼吸肌麻痹而致呼吸困难，甚至呼吸停止。长期低钾血症可引起肌纤维溶解、心肌坏死及纤维化。低钾血症的心电图改变形态多样，早期出现心率增快，房性或室性早搏，T波平坦或倒置，出现U波，S-T段下降；以后出现多源性或室性心动过速；严重者心室扑动或颤动，心搏骤停。Jimenez-Saenz等最近报告一例dRTA病例在临床上以横纹肌溶解症（rhabdomyolysis）、心室颤动和呼吸衰竭为主要症状。他们认为这主要是长期低钾血症的结果。
长期肾脏“钠浪费”后可表现为低钠血症或脱水。其临床症状有头痛、表情淡漠、肌肉痛性痉挛、血压偏低或体位性低血压。
低钙血症可发生手足搐搦，补碱可诱发或加重该症状。低钙血症的心电图特征是S-T段平坦地延长，Q-T间期也相应地延长，T波保持直立。
4.肾性骨病酸中毒、低钙血症及继发性甲状旁腺功能亢进等因素的慢性综合作用，可导致骨骼病变。4岁以下者多表现为侏儒症，4岁以上者以佝偻病多见。成人患者表现为骨营养不良、骨软化和病理性骨折，可有全身关节酸痛与压痛。
5.泌尿系统症状尿钙增多，尿枸橼酸减少，磷酸钙在碱性尿中易于沉淀而发生肾结石或肾钙化。患者可出现血尿、肾绞痛，并且易于继发尿路感染。
长期低钾血症，可致低钾性肾损害，病理改变主要是近端小管空泡变性，近端小管功能也减损。Igarashi等报告了4例dRTA患者出现了低分子蛋白尿，他们认为是长期低钾血症的后果，给补碱治疗后，蛋白尿消失。
6.不完全性dRTA肝硬化（尤其是胆汁瘀积性肝硬化）、梗阻性肾病等引起的dRTA多为不完全性的。临床上无明显高氯血症和代谢性酸中毒，部分患者可出现低钾血症和肾结石。氯化铵负荷试验，尿pH不能降低到5.5以下。Gault等报告，在肾结石患者中，约有1/3的磷酸盐结石者有不完全性dRTA，而草酸盐结石患者则几乎不发生这种情况。
7.dRTA的特殊表现Miller等报告1例婴儿患者，因为dRTA发生血清氨浓度升高。他们认为这可能是由于在RTA情况下，肾脏代偿性产生更多的氨，但是分泌障碍，从而引起了高氨血症。
母亲患有RTA，胎儿骨骼生长及发育都受影响，严重者可引起胎儿窘迫。治疗方面，pRTA孕妇钾盐及碳酸盐的需要量增加。Rowe等发现2例dRTA女性患者在3次妊娠的后期都发生了妊娠相关性舒张期高血压，分娩后血压恢复正常。他们认为，dRTA女性患者妊娠后发生高血压的机率增加。
（三）混合型肾小管性酸中毒（Ⅲ型RTA）
混合型一般是指dRTA和pRTA同时存在。兼有上述两种类型的临床特征。酸中毒较严重，并发症较多。
（四）Ⅳ型RTA
Ⅳ型RTA是以高血氯性酸中毒和持续性高血钾为特征，多数病人有某种类型的肾脏病，70%合并轻到中度肾功能不全。江永娣等研究发现，Ⅳ型RTA均有肾功能下降。肾脏病的种类以糖尿病肾小球硬化最多见，其次是小管间质性肾病。Heering等报告，肾移植患者长期使用环孢素，容易引起本症，其机制除了与该药的肾毒性作用有关外，可能还与它影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统有关。
高钾血症为突出的临床表现。一般来说慢性肾衰竭肾小球滤过率>15ml/min时很少出现肾脏排钾障碍，而本型患者肾小球滤过率>20ml/min，又没有钾负荷过多时，却有显著的高钾血症和代谢性酸中毒，与肾功能不全的程度不成比例。可通过检测血清阴离子间隙区别慢性肾衰竭患者发生高钾性代谢性酸中毒与Ⅳ型RTA，由严重肾衰竭引起者阴离子间隙增宽（血中未测定阴离子增加），而Ⅳ型RTA者则正常。
高钾血症轻者可无明显症状，严重者可有手足感觉异常，四肢寒冷，肌肉疼痛，有时极度疲乏，动作迟钝，肌张力减退，亦可因呼吸肌麻痹而造成呼吸困难。心电图上可表现为T波高尖，P-Q间期延长，QRS增宽，极严重者可发生心室颤动。
四、诊断
江永娣等认为尿酸化试验是诊断RTA首选的筛选试验，治疗后数年仍阳性。40/115例是通过检查该化验发现RTA的。其他如微量蛋白、Tamm-Horsfall糖蛋白均能反映小管间质损害。抗肾集合管抗体（+）提示免疫性疾病。
（一）诊断线索
1.熟悉RTA的病因能够引起RTA的致病因子和原发病很多，当有这些因素存在或发生作用时，要时刻注意肾脏的酸化功能，动态观察有关临床与实验指标，以防漏诊。对不完全性肾小管性酸中毒的诊断来说，这一点尤为重要。不完全性TRA虽然临床上无显著高氯性代谢性酸中毒，但其潜在的危害性不容忽视，有文献报告，某些不明原因的猝死，可能与不完全性RTA引起的低钾血症有关。
2.把握RTA的线索临床上遇有下列异常时，应及时做有关检查，以明确有无RTA：
（1）原因不明的低钾或高钾血症。
（2）尿pH经常≥6.0。
（3）慢性肾功能不全肾小球滤过率>20ml/min时即出现显著的代谢性酸中毒。
（4）轻度肾功能减损即出现了严重的骨病。
（二）定性诊断
遇有RTA的诊断线索后，辅助检查有下列异常时，RTA多可确诊。
1.反常性碱性尿或经常性碱性尿人体新陈代谢的总趋势是产酸多于产碱，成年人普通饮食，每日净产生非挥发性酸（主要来源于蛋白质）1mmol/kg（BW）左右。所以，尿液一般都呈现一定程度的酸性（pH5.0～6.0），仅在食用大量蔬菜和水果后或服用碱性药物后才呈现一过性碱性尿。为排除干扰因素，嘱患者清晨空腹状态第二次留尿送检，如基础代谢下尿pH仍≥6.0，则提示肾小管酸化功能障碍。
酸中毒状态下，尤其是伴有低钾血症时，正常的肾脏能高度酸化尿液，使尿pH降至5.5以下。如酸中毒时尿pH仍>5.5，则提示肾小管酸化功能障碍（RTA）。但在判断尿pH的临床意义时要注意下列几种情况：
（1）Ⅱ型RTA患者血浆HCO3-浓度下降至肾脏HCO3-重吸收阈值以下，尿中HCO3-就不会增加，这时无反常性碱性尿。
（2）不完全性RTA患者，不进行酸负荷试验时，尿pH大多正常。
（3）胃肠道HCO3-丢失引起的高氯性代谢性酸中毒，常同时伴有缺钠。这时可因远端肾单位管腔内Na+缺乏，皮质集合管内Na+依赖性H+、K+排泌受阻，尿液因而不能正常酸化。使用呋塞米或硫酸钠负荷后，可使尿pH下降至5.5以下。
（4）由选择性醛固酮缺乏症引起的Ⅳ型RTA，因肾单位酸化功能障碍较轻，酸中毒时尿pH可下降到5.0～5.5之间。
2.高氯性代谢性酸中毒血HCO3-浓度降低，血气分析提示代谢性酸中毒，血Cl-浓度增高，血清阴离子间隙（Na++K+-Cl--HCO3-）正常，伴或不伴钾代谢异常，排除非肾性酸中毒致病因素（尤其是胃肠道HCO3-丢失）后RTA可以确诊。不完全性RTA血HCO3-、Cl-及AG基本正常，但可出现低钾或高钾血症。
3.尿液阴离子间隙呈正值尿液中电解质保持电中性（阴阳离子等当量）。常规测定的尿电解质包括Cl-、K+和Na+，未测定的阴离子（UA）包括HCO3-、SO42-、HPO42-、及有机阴离子等，未测定的阳离子（UC）包括NH4+（以NH4+为主）、Ca2+、Mg2+。尿液中各种电解质之间的关系是Cl-+UA-=Na++K++UC+，UA-UC=Na++K+-Cl-=阴离子间隙。尿液阴离子间隙反映的是未测定的离子之差。该间隙呈正值，说明尿中［HCO3-+SO42-+HPO42-+有机阴离子］>［NH4+Ca2++Mg2+］，提示尿中HCO3-排泄增加或（和）NH4+排泄减少，符合RTA的尿液变化。如果该间隙呈负值，说明尿中很少有HCO3-排泄，同时尿NH4+排泄增加，符合正常肾脏对肾外源性酸中毒的代偿反应引起的尿液电解质浓度变化。所以，正常人NH4Cl负荷后或肾外源性代谢性酸中毒时，尿阴离子间隙呈负值（Na++K+-Cl-<0），而RTA时呈正值。值得注意的是，某些通常不在尿中出现的离子（如药物）如从尿中排泄可干扰结果的判断。酮症酸中毒时，即使正常肾脏NH4代偿性排泄增多，也因同时有大量酮体阴离子从尿中排泄而使尿阴离子间隙呈正值。
（三）定位诊断
首先根据RTA患者的临床特征及病因，建立初步定位诊断印象，然后选用下列试验加以证实。不完全性RTA的定性与定位诊断均依赖于下列试验。
1.确诊pRTA的试验
NaHCO3滤过排泄试验正常成人肾小管重吸收HCO3-的阈值（尿中出现HCO3-最低血浆HCO3-浓度）约为24～26mmol/L。输注NaHCO3使其血浆浓度增高至28mmol/L时（儿童约21.5～22.5mmol/L），肾小管重吸收达到最高值（TmHCO3-）。血浆HCO3-在肾阈值以下时，滤过的HCO3-全部被肾小管重吸收，尿中无HCO3-排出。给患者以NaHCO3负荷，使其血浓度处于不同水平，然后测定血和尿HCO3-浓度、肾小球滤过率，可分别计算HCO3-肾阈值、TmHCO3-和HCO3-滤过排泄分数（FEHCO3-）。
（1）肾脏HCO3-阈浓度正常人普通情况下尿中基本无HCO3-排泄，只有当输注HCO3-使血浆浓度上升后，尿中才有HCO3-出现，说明正常人自然血浆HCO3-浓度略低于肾阈值。pRTA患者虽然血浆HCO3-已经显著下降，不补或稍微补充HCO3-后尿中HCO3-排泄率即显著增加，说明pRTA患者肾脏HCO3-重吸收阈值显著降低。
（2）HCO3-滤过排泄分数（FEHCO3-）即单位时间里尿HCO3-排泄量占肾小球滤过量之百分比。当血浆HCO3-在肾阈值以下时，FEHCO3-为零。而达到肾阈值以后的一定范围内，FE-HCO3-随血浆HCO3-浓度的进一步升高而相应地增加。能反映肾小管HCO3-重吸收减损程度的是血浆HCO3-在正常水平时的FEHCO3-。其计算公式是：
FEHCO3-=［血肌酐×尿HCO3-］/［尿肌酐×血HCO3-］×100%
pRTA患者在血浆HCO3-浓度处于正常水平时，FEHCO3->15%，严重者可高达25%，某些轻微的患者只有10%。Ⅳ型RTA在10%以下。dRTA患者FEHCO3-在3%～5%左右。
（3）最高HCO3-重吸收率（TmHCO3-）根据下列公式计算HCO3-重吸收率：
HCO3-重吸收率=血浆HCO3-浓度×肾小球滤过率-尿HCO3-排泄率。
随着血浆HCO3-浓度逐渐升高，如果连续两次HCO3-重吸收率不变，则前一次血浆HCO3-浓度为TmHCO3-血浓度。pRTA患者该数值降低，dRTA者轻度降低或正常。
值得注意的是，肾小管HCO3-最大重吸收率=单个肾单位小管最大重吸收率×肾单位总数。所以，在慢性肾功能不全时（肾单位总数减少），TmHCO3-也会降低。
试验方法：以4ml/min的速度静脉滴注5%NaHCO3，使其血浆浓度逐渐上升，每30～60分钟收集尿液及采血一次，测定血浆和尿的肌酐、HCO3-浓度。
2.确诊dRTA的试验
（1）尿铵排泄率测定远端肾单位排泌的H+一半以上与NH3结合生成NH4+从尿中排出。测定尿NH4+是反映肾脏净酸排泄量（可滴定酸+NH4+-HCO3-）的方法之一。正常成人普通饮食下尿铵排泄率为40mmol/24h左右，高蛋白饮食后还会增加。肾外因素引起慢性代谢性酸中毒时，肾小管H+排泌代偿性增加，尿铵可增加到200～300mmol/24h。但是，dRTA时尿铵排泄率总是<40mmol/24h。值得注意是，与TmHCO3-一样，尿铵排泄率也受肾单位总数的影响，慢性肾衰竭时也会下降。
（2）氯化铵（钙）负荷试验本试验用于不完全性dRTA的诊断，典型的dRTA已经有显著的代谢性酸中毒没有必要再做酸负荷。具体方法如下：
1）单剂量氯化铵负荷试验：一次口服NH4Cl0.1g/kg（BW），服药后3～8小时内每小时测尿pH一次。
2）三天氯化铵负荷试验：每日口服NH4Cl0.1/kg（BW）共3天，第3天反复测定尿pH。
3）氯化钙负荷试验（单日或3天）：剂量与NH4Cl负荷试验相同，但胃肠刺激较小。氯化钙口服之后在小肠内发生下列反应，消耗肠道内NaHCO3，加重代谢性酸中毒：
CaCl2+2NaHCO3←―――→CaCO3+CO2+H2O+2NaCl
正常人在本试验出现显著酸中毒时，尿pH可下降至5.5以下，同时尿铵排泄率也增加到70mmol/24h以上。dRTA患者尿pH持续>5.5，尿铵<40mmol/24h。
（3）碳酸氢钠负荷试验给予大剂量NaHCO3使其血浆浓度升高到肾阈值以上，让大量HCO3-进入远端肾单位后，如该处H+排泌功能及H+梯度的维持能力正常，则有大量H2CO3形成。正常远端肾单位上皮细胞顶膜表面缺乏CA，H2CO3得以排出肾外，在尿路内缓慢分解成H2O和CO2，尿CO2分压（UPCO2）显著升高。如远端肾小管H+泵功能障碍或反漏增加时则UPCO2不增高。具体试验方法是：
1）静脉注射法：7.5%NaHCO3以1～2ml/min的速度持续滴注，待血HCO3-上升后每5～30分钟直立位向盛有石蜡油的溶器中排尿一次，测定尿pH和UPCO2，直至连续三次尿pH达7.8以上为止。在后两次留尿中间抽血测PCO2。
2）口服法：试验日晚禁水，分次口服NaHCO3200mmol（1克NaHCO3=12mmolHCO3-），次日晨留尿及抽血测PCO2。正常人尿HCO3-增至150mmol/L或尿pH>7.8时UPCO2>9.31kPa，或血-尿PCO2差>2.66kPa。dRTA时血-尿PCO2差值<2.0kPa。
（4）远端肾单位H+、K+排泌刺激试验给予某些药物负荷之后，增加远端肾单位管腔内Na+浓度，促进皮质集合管形成跨膜电位差，管腔内电位降低，刺激该处的电压依赖性H+、K+离子排泌。常用的方法有：
1）中性磷酸钠负荷试验：将中性磷酸钠溶于生理盐水中，以150μmol/min的速度静脉滴注30mmol中性磷酸钠后抽血及留尿送检。Na2HPO4中的Na+被重吸收后，HPO42-接受1个H+生成H2PO4-，后者不易返漏。所以，梯度缺陷不会影响试验结果。当尿磷酸盐达20～30mmol/L时，UPCO2比BPCO2高3.99kPa，dRTA时应低于3.33kPa。
2）硫酸钠负荷试验：低钠饮食数日，试验前12小时口服9α-氟氢皮质酮1mg，或于试验前12小时和4小时分别肌注去氧皮质酮5mg，试验开始后在40～60分钟内静滴4%硫酸钠500ml，滴完后收集2～3小时尿送检。本试验结果不受梯度缺陷的影响（硫酸盐不易返漏）。如尿pH>5.5，提示dRTA。
3）呋塞米负荷试验：呋塞米抑制髓襻升支粗段Cl-重吸收，Na+重吸收因而减少，使Na+进入远端肾单位增加。静脉给予呋塞米1～1.5mg/kg，30分钟后反复留尿送检。呋塞米使正常人尿K+排泄增加，不仅与皮质集合管腔内产生负电位有关，而且还与增加集合管内尿流速度有关。尿流速度越快，K+排泌越多。
远端肾单位H+、K+排泌刺激试验结果的判断应以自身对照为准，因为这有利于排除肾功能不全（肾单位数减少）对某些指标的影响。所以，在试验开始前都要常规留血和尿标本。这类试验的判断指标包括远端肾单位的H+排泌功能和K+排泌功能两类。前者包括观察试验前后尿pH、尿铵排泄、UPCO2或U-BPCO2等；后者包括尿K+排泄率及K+滤过排泄分数。远端肾单位酸化功能正常者这类负荷试验之后尿pH<5.5，尿铵排泄率、UPCO2、尿净酸排泌率、尿钾排泄率和K+滤过排泄分数均较试验前显著增加。而dRTA患者则出现H+排泌障碍的表现，可伴有或者不伴有K+排泌障碍。伴有K+排泌障碍者可诊断为Ⅳ型RTA。
（四）并发症诊断
RTA患者极易发生软骨病、低钾性肾病、肾钙化或肾结石，应予注意。
五、治疗
（一）pRTA
1.积极治疗原发病，去除病因由肾病综合征引起者，蛋白尿消失后，pRTA可自然恢复。系统性红斑狼疮引起者，控制狼疮活动可使酸中毒减轻。
2.纠正酸中毒补充碱剂（NaHCO3）不仅要提高血清HCO3-，同时还要弥补治疗过程中HCO3-的继续丢失，故碱剂用量较大，一般为5～10mmol/kg（BW）或更多。由于尿HCO3-排泄率=血清HCO3-浓度×肾小球滤过率-肾小管重吸收率。补碱后虽然可使血HCO3-浓度暂时升高，但由于肾管重吸收率不会相应增加，所以，单纯补碱的结果是“多补多排”，疗效不佳。减少细胞外容量可刺激近端肾小管重吸收HCO3-，即使转运HCO3-的功能有障碍时亦然。饮食限钠（1～2g/d）及给予氢氯噻嗪〔1.5mg/kg（BW）〕，使体重减轻1～2kg，由于细胞外液缩减，可刺激近端小管对HCO3-的重吸收，一般要求血清HCO3-提高到18～20mmol/L即可。氢氯噻嗪以外的其他利尿剂疗效不显著。
3.补钾有低钾血症者必须补钾。无明显低钾血症者在补碱过程中K+向细胞内转移，同时远端肾单位腔内Na+浓度增高，使Na+依赖性K+排泌亢进，致使血钾降低。如使用氢氯噻嗪则低钾血症更易发生。为了纠正或防止低钾血症，每日要适当补钾，同时可加用螺内酯（120～240mg/d）。要注意如果使用氯化钾，则可加重RTA。大量的Cl-负荷可使远端肾单位β细胞功能亢进，Cl--HCO3-交换体活动高度活跃，HCO3-丢失增加。所以，给RTA患者（包括dRTA患者）补钾应该使用枸橼酸钾。
4.补磷表现为Fanconi综合征者，磷酸盐长期丢失可致软骨病。这种患者有必要补充磷及维生素D。补磷主要是要增加饮食蛋白质含量（蛋白质含磷较丰富）。
（二）dRTA
1.积极治疗原发病，去除病因。
2.纠正酸中毒dRTA患者H+排泌障碍可用NaHCO3加以中和，一般剂量为1～1.5mmol/kg（BW）（6g/d）。枸橼酸盐和乳酸盐的疗效较好，且胃肠道副作用小。常用复方制剂，如shohl合剂，其组成是枸橼酸钠98g，枸橼酸140g，加水至1000ml（每ml含Na+1mmol）。20～30ml每日3次。永久性dRTA患者要终生服药。儿童，尤其是快速生长期的患儿，对NaHCO3的需要量较大。长期给予碱性溶液不仅能纠正酸中毒，同时还能治愈骨病及减轻肾钙化。
3.纠正电解质紊乱补碱后体内钠也得到补充，细胞外容量恢复，继发性醛固酮增多症解除，血钾可自然升高。但是，在补碱治疗的初期，低钾血症严重的患者仍需补钾。通常在每升上述枸橼酸钠合剂中加入枸橼酸钾50～100g。使用氯化钾加重高氯性酸中毒，故不宜使用。有低钙血症者应予补钙。
4.治疗并发症患有软骨病的患者应在积极纠正酸中毒的同时，每日补钙1～2g（以元素钙计算），同时加用维生素D及蛋白合成促进剂，以期骨骼病变愈合加快。维生素D起始剂量宜小，维生素D2每天2万U（0.5mg）口服，以后逐渐增加至4万～12万U。如果使用钙化醇（即1，25（OH）2D3），则剂量为0.25～1.0μg/d。维生素D与钙剂的用量可相互调节。钙剂以选用乳酸钙（4～8g/d）、碳酸钙（2～4g/d）和葡萄糖酸钙（6～12g/d）较好，在补碱治疗初期，如出现手足搐搦发作，可静脉注射葡萄糖酸钙10～20ml，必要时在4～6小时后重复使用。要经常动态观察血钙浓度与尿钙排泄量，当血钙浓度达到2.0～2.25mmol/L时，应减少钙剂与维生素D用量，以防尿钙过高诱发或加重肾结石与肾钙化。
在治疗开始前并有肾钙化或肾结石者，不宜使用钙剂和维生素D。
5.禁用磺胺药与乙酰唑胺由于肾小管上皮细胞内的H+是在CA催化作用下生成的，使用能抑制CA的药物会阻碍H+的产生，使RTA加重。
在治疗dRTA的初期，要注意患者可能出现下列反应：
（1）骨骼病变患者骨痛加剧dRTA并发软骨病都是由血钙、磷降低和继发性甲旁亢引起的。治疗初期在继发性甲旁亢尚存在的情况下补充维生素D，会加重甲状旁腺激素的骨溶解作用，从而发生骨痛加剧。在继续治疗中，由于血钙、磷浓度升高，甲旁亢消失，骨骼开始矿化，骨痛消失。
（2）纠酸补钾后出现手足搐搦症补碱后血清游离Ca2+降低，骨质溶解减轻。补钾后血清K+浓度升高，对Ca2+产生拮抗作用（神经肌肉应激性≈｛［Na+］+［K+］｝/｛［Ca2+］+［Mg2+］+［H+］｝）。所以，纠酸补钾后可使患者原来隐匿的手足搐搦症表现出来。早期加强补钙有预防作用。
（3）肌无力的患者瘫痪症状更加严重酸中毒时H+进入细胞内，K+外逸。补碱后H+外逸，K+进入细胞内，低钾血症加剧，使肌无力瘫痪症状更加明显。持续补碱后，体内Na+贮存增加，醛固酮分泌减少，肾小管丢失K+减少，血钾逐渐升高，症状随之消失。在治疗初期即加强补钾措施可减少或避免以上情况的发生。
（三）混合性肾小管性酸中毒（Ⅲ型RTA）本型RTA酸中毒严重，并发症较多，治疗与Ⅰ、Ⅱ型RTA相同。
（四）伴高钾血症的远端肾小管酸中毒（Ⅳ型）
1.积极治疗原发病。
2.纠正高钾血症根据高钾血症发生机制的不同，其处理原则也不一样。估计患者肾小管对醛固酮有反应时，可采用9α-氟氢可的松0.1～0.3mg/d口服。但需注意某些低肾素性低醛固酮患者有高血压和细胞外容量增加，在服药后症状会加重并且影响心脏功能。呋塞米和双氢氯噻嗪能促进远端肾单位排钾和排酸，同时能缩减血容量，减轻对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抑制，与9α氟氢可的松合用可加强疗效并减少副作用。对上述治疗无效的重症患者，提示肾小管对盐皮质激素反应不佳，可以试用钠型阳离子交换树脂或进行透析治疗。聚苯乙烯磺酸钠离子交换树脂1g可交换1mmol的钾。使用方法是树脂每日40～50g，分2～3次口服，同时口服25%山梨醇15～20ml，每2小时1次，至引起腹泻缩减给药次数，以大便变稀为度。不能口服者改为灌肠，以树脂50g和25%山梨醇150～200ml，保留灌肠0.5～1小时，每日2～3次。血钾超过6mmol/L，其他治疗均无效或不能进行时需考虑透析疗法。血液透析及腹膜透析的降钾效果较确实；结肠透析的效果不稳定，但简便易行。严重高钾血症，尤其是那些引起显著心电图改变的患者，为了赢得抢救时间可以在透析前先采用下列方法，防止致命性心律失常：①使用胰岛素葡萄糖激化液；②使用碱化剂；③使用钙剂；④使用高渗氯化钠。所有患者在出现高钾血症后均应低钾饮食，以减少钾的来源。
3.纠正酸中毒碳酸氢钠可以纠正本症的酸中毒。
4.避免使用影响肾脏排钾的药物这些药物包括螺内酯、氨苯蝶啶、非甾体类消炎药及血管紧张素转换酶抑制剂等。
•崔世维钱桐荪•
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