酒精性肝硬化

【概述】酒精性肝硬化是由于长期饮酒引起的肝脏不可逆性损害，也是酒精性脂肪肝和酒精性肝炎进一步发展的严重不良后果。多隐匿发病，常见于35岁以上的大量饮酒者。早期可无症状，多有低热和肝肿大，典型的表现在中晚期病人，表现乏力，腹痛、厌食、体重减轻和出血倾向；在肝脏功能不能代偿的时候可出现黄疸、腹水、浮肿、虚弱、上消化（消化食品）道出血，晚期病人肝脏缩小可见营养差、肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、男性（男性食品）乳房发育等，发生肝功能衰竭时有神志的改变，实验室检查可有贫血、白细胞减少、肝功能异常、白蛋白减少等。【病因】在欧美国家，酒精性肝硬化约占全部肝硬化的50～90％，而在我国则少见。其发病机理主要是酒精中间代谢产物乙醛对肝脏的直接损害。酒精进入肝细胞后，先在乙醇脱氢酶和微粒体乙醇氧化系统作用下转变为乙醛。继而乙醛再变为乙酸，在此转变过程中，辅酶I（NAD）不断转变为还原型辅酶I（NADH）。当NAD减少，NADH增多和两者的正常比例下降时，线粒体内三羧酸循环便受抑制，从而使脂肪氧化减弱，肝内脂肪酸合成增多，超过肝脏的处理能力而形成脂肪肝。严重的脂肪肝可进一步发展成为酒精性肝炎和肝硬化。据统计，致肝硬化的酒精剂量平均每日饮乙醇180克共25年。酒精性肝硬化在形态上主要表现为小结节性肝硬化，极少数为大结节性或混合性肝硬化。【病理改变】一、肝脏㈠、小结节性肝硬化典型的小结节性肝硬化多呈桔黄色、红黄色或棕栗色。表面不平，呈弥漫性颗粒状或结节状，结节大小不等，多数直径为1～5mm，少数可达1cm。细小而均匀的结节多见于酒精性肝硬化，而粗细不规则的结节常为肝炎后肝硬化的特征。肝切面可见无数比较整齐的圆形或近圆形的岛屿状结节，结节间有纤细的灰白色结缔组织间隔。㈡、大结节性肝硬化大结节性肝硬化是在肝实质大量坏死的基础上形成的，是肝硬化中常见的类型。由于肝脏各叶坏死程度不一，肝轮廓变化常较显著，重量多减轻，表面有大小不等的结节和深浅不同的塌陷区，有时左叶完全萎缩，右叶不规则隆起成为巨块，状似肿瘤。最大结节的直径可达5cm以上，一般在1～3cm，坏死后性肝硬化属于本型。还有一种结节性肝硬化，其结节之间被不完整的纤维隔分开，这种纤维隔将汇管区连在一起。由于缺乏粗大的纤维束，肉眼有时看不出明显的结节。这种肝硬化也有归类为分隔不完全性肝硬化或肝炎后肝硬化。㈢、混合性肝硬化介于两者之间的病理改变有时难以归类，故有所谓大小结节混合性肝硬化。二、脾脏常中等度肿大，由于门静脉压增高后，脾脏慢性淤血，脾索纤维组织增生所致。镜检可见脾窦扩张，窦内的网状细胞增生和吞噬红细胞现象。脾髓增生。脾动脉扩张、卷曲，有时可发生粥样化。脾静脉曲张，失去弹性，常合并静脉内膜炎。三、胃肠道由于门静脉高压，食管、胃底和直肠粘膜下层静脉可曲张、淤血，常发生破裂而大量出血。胃肠粘膜常因淤血水肿而增厚，有时伴有慢性炎症。本病合并消化性溃疡者，并不少见。四、肾脏慢性活动性肝炎肝硬化常可引起膜性、膜增殖性和系膜增殖性肾小球肾炎及肾小球硬化。门静脉高压的产生和腹水形成，肾皮质血管特别是肾小球入球动脉出现痉挛性收缩，初期可仅有血流量的减少而无显著的病理改变，但病变持续发展则可导致肾小管变性、坏死。持续的低血钾和肝功能失代偿时，胆红素在肾小管沉积，胆栓形成，也可引起肾小管变性、坏死，并导致急性肾功能衰竭。五、内分泌腺睾丸、卵巢、肾上腺皮质、甲状腺等常有萎缩及退行性变。【病理生理】一、门静脉高压症正常时，肝脏的血液75％来自门静脉，25％来自肝动脉，门静脉汇集胃肠道、脾、胰和胆囊的血液。肝硬化时，肝内或肝外门静脉血流受阻，均可使门静脉压增高，引起充血性脾肿大，胃肠、腹膜的阻性充血和侧支循环建立等，称门静脉高压症。剖腹手术时测得门静脉压力正常为0.7～1.5kPa（7～15cmH2O），超过2kPa（20cmH2O）即有临床意义。目前多采用脾穿刺、肝静脉插管术、腹腔镜等方法测量门静脉压力（压力食品）。二、侧支循环建立与扩大门静脉与体静脉之间有广泛的交通支，在门静脉高压时，为了使淤滞在门静脉系统的血液回流，这些交通支大量开放，并扩张或曲张的静脉与体循环的静脉发生吻合而建立侧支循环，因此门静脉血可不经肝脏而直回右心。主要的侧支循环有下列各路：①在胃底部；②脐周围皮下静脉；③痔静脉；④脐旁静脉、脾肾韧带和网膜中的静脉、腰静脉或后腹壁静脉，以及剖腹术后瘢痕组织内形成的静脉等。大量门静脉血液不经过肝脏而径入体循环，可引起肝性脑病、革兰氏阴性杆菌败血症等并发症。三、内分泌变化㈠、性激素紊乱①雌激素增加肝脏是雌激素代谢的主要器官，肝硬化时雌激素在体内蓄积和在尿中排泄增多，主要是雄激素转化为雌激素增加。②雄激素减少男性雄激素减少系因雌激素过多，反馈抑制垂体促性腺激素和促肾上腺皮质激素分泌；另外，雄激素转换为雌激素的转换率较正常增加。性欲减退、睾丸萎缩、女式阴毛分布、腋毛脱落、蜘蛛痣、肝掌、毛细血管扩张、男性乳房发育等，均被认为与男性激素代谢紊乱所致的雌激素增多和雄激素减少有关。㈡、垂体后叶分泌抗利尿激素增加㈢、肾上腺皮质尿17-酮类固醇减少，可有继发性醛固酮增多症。㈣、甲状腺激素肝硬化病人血清三碘甲腺原氨酸（T3）、甲状腺素（T4）降低。四、血液改变㈠、脾功能亢进门静脉高压所致的脾阻性充血，以及毒性或炎性因素引起的单核―吞噬细胞增生和纤维变，均可致脾肿大。晚期脾肿大常伴有脾功能亢进，表现为显著的血白细胞与血小板减少，少数有红细胞减少。㈡、凝血障碍①凝血因子合成减少肝脏是合成蛋白的主要场所，而凝血因子多为蛋白质（蛋白质食品）。体内13种凝血因子，除Ⅲ、Ⅳ及少数合成部位不明的凝血因子Ⅳ、Ⅻ、Ⅷ外，均由肝脏合成。肝硬化时，首先合成减少的是维生素（维生素食品）K依赖因子（凝血因子Ⅱ、Ⅷ、Ⅳ、Ⅹ），引起凝血酶原时间延长。凝血因子I，V在严重肝损害才明显减少。②凝血因子消耗过多肝硬化时可产生播散性血管内凝血（DIC），使凝血因子消耗增加。③原发性纤维蛋白溶解肝硬化失代偿时则可发生纤维蛋白溶解。④血小板质和量改变肝硬化门静脉高压症时，脾脏淤血肿大，伴脾亢时血小板大量破坏，而致血小板减少。纤维蛋白溶解时，纤维蛋白的降解产物（FDP）能干扰血小板的聚集。㈢、贫血肝硬化时常有轻度不等的贫血，主要为正常细胞性或小红细胞性贫血，偶见巨细胞性贫血。引起贫血的原因：①脾阻性充血，使大量红细胞长期淤滞在脾窦而发生溶血；②脾功能亢进；③由于脂肪代谢紊乱，血浆中有某种异常类脂质可引起溶血；④维生素Bu、叶酸（叶酸食品）等营养物质的摄入不足、吸收不良和利用障碍。营养性巨红细胞贫血在酒精性肝硬化较常见。在非酒精性肝硬化，失血和缺铁可能是贫血的重要原因。晚期病例常有红细胞生成抑制和铁（铁食品）的利用障碍。【临床表现】我国本病患者以20～50岁男性多见，青壮年患者的发病多与病毒性肝炎有关。肝硬化的起病和病程一般缓渐，可能隐伏数年至十数年之久（平均3～5年）。由于肝脏具有很强的代偿功能，早期临床表现常不明显，即使有症状也缺乏特征性。不少病例是在体格检查或因其他疾病进行剖腹手术时，甚至在尸体解剖时才被发现。肝功能代偿期症状较轻，常缺乏特征性。可有乏力、食欲减退、消化不良、恶心、呕吐、右上腹隐痛和腹泻等症状。体征不明显，肝脏常肿大，部分患者伴脾肿大，并可出现蜘蛛痣和肝掌。肝功能检查多在正常范围内或有轻度异常。【并发症】一、肝性脑病肝性脑病是最常见的死亡原因。二、上消化道大量出血肝硬化消化道出血大多数由于食管―胃底静脉曲张破裂，但还应考虑其他因素如并发消化性溃疡、急性出血糜烂性胃炎、贲门粘腆撕裂综合征等。静脉曲张破裂出血可因粗糙食物、化学性刺激及腹内压增高等因素而引起，常表现为呕血与黑粪。若出血量不多，可仅有黑粪。大量出血则可致休克，并诱发腹水和肝性脑病，甚至死亡。出血后原来肿大的脾脏可缩小，甚至不能触及。三、感染肝硬化患者由于脾功能亢进，机体免疫功能减退而抵抗力降低，以及门体静脉间侧支循环的建立，增加了病原微生物进入人体的机会，故易并发各种感染如支气管炎、肺炎、结核性腹膜炎、胆道感染、自发性腹膜炎及革兰阴性杆菌败血症等。自发性腹膜炎是指肝硬化患者腹腔内无脏器穿孔的腹膜急性细菌性感染，发生率可占肝硬化的3～19％。四、原发性肝癌原发性肝癌多发生在肝硬化的基础上，有下列情况时应考虑并发肝癌的可能性，①在积极治疗下，病情仍迅速发展与恶化；②进行性肝肿大；③无其他原因可解释的肝区痛；④血性腹水的出现；⑤无其他原因可解释的发热；⑧甲胎蛋白持续性或进行性增高；⑦B型超声或放射性核素肝扫描检查发现占位性病变。五、肝肾综合征肝硬化合并顽固性腹水且未获恰当治疗时可出现肝肾综合征。其特征为少尿或无尿、氮质血症、低血钠与低尿钠。肾脏无器质性病变故亦称功能性肾功能衰竭。此并发症在临床上并不少见，预后极差。功能性肾功能衰竭的持续存在和发展，也可导致肾脏的实质性损害，而致急性肾功能衰竭。六、门静脉血栓形成约10％结节性肝硬化可并发门静脉血栓形成。血栓形成与门静脉梗阻时门静脉内血流缓慢、门静脉硬化、门静脉内膜炎等因素有关。如血栓缓慢形成，局限于肝外门静脉，且有机化，或侧支循环丰富，则可无明显临床症状。如突然产生完全性梗阻，可出现剧烈腹痛、腹胀、便血、呕血、休克等。此外，脾脏常迅速增大，腹水加速形成，并常诱发肝性脑病。【预后】部分肝硬化病人经过中西药治疗后。病情可获好转或延缓发展。一般说来，肝炎后肝硬化预后较差。在肝功能代偿期已作出诊断，并得到医疗者，预后较好。肝功能失代偿期预后较差。凡出现腹水、黄疸、浮肿、发热或凝血酶原时间高度延长，低血钠、血浆白蛋白＜2.5g／dl、血浆蛋白电泳γ球蛋白＞30％者，表示肝功能损害已至严重阶段。如再出现肝肾综合征，肝性脑病，或并发食管静脉大量出血、严重感染等，则病情危急，预后极差。