狼疮性肾炎

狼疮性肾炎

狼疮性肾炎lupusnephritis，LNGomerulardisordersinsystemiclupuserythematosusN08.5狼疮性脂膜炎系统性红斑狼疮性肾炎狼疮性肾炎在女性育龄期多见，实验室检查可有贫血，或三系细胞减少，肾脏损害可见大量蛋白尿，血尿，肾功能不全，若狼疮活动则结蒂组织检查可有血清补体C3降低，血清抗核抗体阳性，抗ds-DNA抗体阳性。叶任高主编《内科学?第六版》SLE可累及各个系统和器官，但以肾为最常见。SLE如作肾活检，常可见病变。临床上有狼疮肾炎表现者，亦高达75%。肾衰竭是SLE死亡的常见原因。高世明编《现代医院诊疗常规》系统性红斑狼疮为自身免疫性疾病，常累及人体多个系统的器官，好发于年轻女性，男女之比为1：9。出现肾脏损害的临床表现时称之为狼疮性肾炎。原有数据库资料当肾脏损害为系统性红斑狼疮（SLE）的主要临床表现时，称为狼疮性肾炎。主要累及生育年龄的女性。本病是继发性肾小球疾病中最常见的疾病。叶任高主编《内科学?第六版》循环中抗dsDNA等抗体与相应抗原结合成免疫复合物后，沉积于肾小球；或者循环中dsDNA等抗原，先与肾小球基底膜结合，再与循环中相应抗体结合，形成原位免疫复合物。两者均能引起炎症反应，在炎症细胞、炎症介质等参与下发生LN。晚近研究提示，由DNA和组蛋白组成的核小体是最主要的抗原。原有数据库资料（一）病因1．体液免疫的变化：其中DNA和抗DNA抗体形成免疫复合物起主要作用。2．细胞免疫：抑制性T细胞功能及数量下降。3．遗传因素的影响：本病患者中有相同疾病家族史者占0.4%-3.4%，以单卵或双卵双胎均发病者较多见。（二）发病机制狼疮性肾炎是典型的自身免疫复合物性肾炎。DNA-抗DNA抗体是引起肾脏损害的主要免疫复合物。免疫复合物引起SLE肾脏损害的途径，现认为有三种可能：1．循环免疫复合物沉积于肾小球。2．原位免疫复合物形成。3．少数为抗-GBM，抗-TBM抗体型肾炎。沉着于肾组织的免疫复合物激活补体系统，引起一系列免疫损伤的炎症反应，导致局部组织细胞的坏死，血管内凝血以及毛细血管通透性的增加。T细胞功能紊乱参预其免疫发病机制，抑制性T细胞功能及数量降低，辅助性T细胞活性增高，促进了体液免疫的亢进。遗传因素、病毒感染、紫外线照射可能在DNA抗原暴露，正常免疫屏障功能的破坏，疾病活动的激发等环节起一定的作用。叶任高主编《内科学?第六版》WHO将狼疮肾炎分型如下：（一）正常或轻微病变型（Ⅰ型）：光镜下正常或轻微病变，免疫荧光和电镜检查系膜有异常；（二）系膜病变型（Ⅱ型）：轻至中度弥漫性系膜细胞增生，免疫荧光见系膜有免疫球蛋白（Ig）和补体沉积，电镜见电子致密物；（三）局灶增殖型（Ⅲ型）：在弥漫性系膜细胞增多的基础上，少数肾小球有节段性细胞增生，常伴有纤维素样坏死，免疫荧光见系膜和毛细血管壁有Ig和补体，电镜见系膜和内皮下有电子致密物；（四）弥漫增殖型（Ⅳ型）：多数肾小球系膜和内皮细胞弥漫性增生，同时可有膜增生性病变、新月体形成、"铁丝圈"病损（内皮下沉积物）和苏木紫小体。免疫荧光见毛细血管壁及系膜有广泛Ig和补体沉积；（五）膜性病变型（Ⅴ型）：基底膜增厚，免疫荧光见基底膜周围有Ig和补体沉积；（六）肾小球硬化型（Ⅵ型）：晚期病变。此外，肾小管间质常有炎症、坏死和纤维化病变，免疫荧光可见Ig和补体沉积。叶任高主编《内科学?第六版》累及肾时，最初出现尿异常，随病程发展，出现大量蛋白尿和血尿、各种管型尿、氮质血症、肾性高血压等，晚期发生尿毒症。临床可表现为慢性肾炎型、肾病综合征型，偶可为急进性肾炎型。原有数据库资料有SLE的病史。起病可隐袭也可急骤，病程一般较长，有或无自觉症状。水肿是常见的临床表现之一，也往往是病人就诊的主要原因。（一）LN的全身表现：大部分狼疮肾炎的患者均起病于全身SLE病变之后1-3年以内。LN的全身表现以发热、关节炎和皮损最为常见。伴随受累的系统有肝脏、心脏、中枢神经系统及造血器官、多发性浆膜炎等。有人观察到SLE累及肾脏时，常伴脱发、口腔溃疡，而关节炎的发生率较无肾脏受累者为低。（二）肾脏表现：本病表现与原发性肾小球肾炎类似，起病可隐袭也可急骤，病程一般较长，有或无自觉症状。水肿是常见的临床表现之一，也往往是病人就诊的主要原因。夜尿增多是早期症状之一，常反映尿浓缩功能障碍。约1/6的病人在确诊时有肾功能不同程度减退。根据其临床表现，可分为以下几型。1.无症状蛋白尿或（及）血尿型：此型较常见，没有水肿、高血压等临床表现，主要表现为轻－中度蛋白尿（2.5g/日）或（及）血尿。2.急性肾炎综合征型：较少见，临床上酷似链球菌感染后的急性肾炎。起病急，有血尿、蛋白尿、管型尿，可有浮肿、高血压、偶可发生急性肾衰。3.急进性肾炎综合征型：较少见，在临床上酷似急进性肾炎，起病急骤、发展迅速，出现少尿甚至无尿，有血尿、蛋白尿、管型尿，可有浮肿，常无高血压或有轻度高血压，迅速发生和发展的贫血和低蛋白血症，肾功能迅速恶化，在几周和几个月内发生尿毒症。4.肾病综合型：本型常见，约60%的病人表现为此类型。其临床表现为大量蛋白尿（>3.5g/日）及低蛋白血症（30g/L），可有严重水肿但不一定有血胆固醇增高。如不及时治疗，多数可于2-3年内发展至尿毒症。5.慢性肾炎综合征：表现为持续性蛋白尿、血尿、管型尿和不同程度水肿、高血压、贫血及肾功能不全。病程漫长，迁延不愈，而发生尿毒症，预后差。6.肾小管综合征：少见，临床表现为肾小管酸中毒，夜尿增多，水肿、高血压、尿中β2微球蛋白增多，半数病人肾功能减退。狼疮性肾炎的晚期可发生尿毒症，此时患者临床狼疮活动的表现可消失或不典型。叶任高主编《内科学?第六版》尿常规检查很重要，尿蛋白和红细胞的增减与LN活动和缓解密切相关。肾活检对诊断、治疗和估计预后均有价值。肾组织示活动性病变为主，而慢性病变较少者，常对免疫抑制治疗反应好，预后也较好；反之，治疗反应差，预后也较差。（一）肾组织活动性病变为：1．细胞增生；2．细胞浸润；3．纤维素样坏死，核破裂；4．细胞性新月体；5．透明血栓，白金耳；6．肾小管间质单核细胞浸润。（二）慢性病变为：1．肾小球硬化；2．纤维性新月体；3．间质纤维化；4．肾小管萎缩。原有数据库资料（一）血液：1.贫血；2.血沉增快；3.血浆蛋白改变；4.血液抗核抗体或抗DNA抗体阳性；5.血清补体下降。（二）尿：尿液成分变化是LN重要的实验室证据，其变化多样，包括由单纯蛋白尿到重度蛋白尿伴明显肾炎样尿改变，如血尿、白细胞、红细胞管型等。（三）其他诊断：肾穿刺病理检查，在某些情况下对选择治疗方案有重要指导作用。（四）组织学检验：1.肾活检。2.对无肾外表现的狼疮肾炎患者，可采用非暴露部位外观正常的皮肤作活体组织检查。叶任高主编《内科学?第六版》在确诊为SLE的基础上，如有持续性蛋白尿>0.5g/d或多次尿蛋白≥3+，或（和）细胞管型尿（可为红细胞、血红蛋白、颗粒或混合性管型），则可诊断为LN。LN易误诊为原发性肾小球病，多次作抗核抗体、抗dsDNA抗体等检查，可鉴别。高世明编《现代医院诊疗常规》（一）SLE诊断标准：1997年美国风湿病协会修订的标准。1．颧部红斑。2．盘状红斑。3．光敏感。4．口腔溃疡。5．非侵蚀性关节炎。6．多发性浆膜炎。7．蛋白尿>0.5g/24h或>+++，管型尿。8．神经系统异常。9．溶血性贫血伴网织红细胞增多，或至少2次白细胞4.0×109/L，或至少2次淋巴细胞1.5×109/L，或血小板100×109/L。10．狼疮细胞阳性或抗ds-DNA或抗Sm抗体阳性，或持续性梅毒血清学反应假阳性。11．抗核抗体：阳性。上述11条中符合4条或4条以上者可诊断为SLE。（二）狼疮性肾炎：在符合SLE诊断标准基础上，若有持续性蛋白尿、血尿、管型尿或肾功能减退，可诊断为狼疮性肾炎。有条件者可行肾活检，以明确病理类型及肾炎活动性和慢性化程度。原有数据库资料（一）诊断要点：1.已确诊为SLE时，如有尿液异常，结合高血压、水肿等临床肾损害表现和肾功能减退的实验室证据，即可成立LN的诊断。2.常规检查不能确诊者，应作特异性检查，如抗核抗体测定、补体测定、冷球蛋白测定、抗天然DNA抗体测定等。3.肾活检。可以明确病理类型和与其他原因所致的肾炎鉴别。对无肾脏表现的LN可以早期诊断。4.对无肾外表现的狼疮肾炎患者，可采用非暴露部位外观正常的皮肤作活体组织检查，可发现真皮与上皮连接处有IgG和（或）IgM和（或）C3等沉积，有利于早期诊断。（二）活动性病变的诊断：1.化验指标：（1）血中免疫球蛋白增高；（2）抗核抗体或抗DNA抗滴度升高，免疫复合物阳性，上述各项补体成分下降；（3）血及尿FDP增高。2.肾活检病理：（1）肾小球局灶性坏死；（2）细胞增生程度严重；（3）基膜铁丝圈样改变；（4）电镜发现内皮下及系膜区电子致密物沉积较多，核染色质碎片较多及苏木紫小体；（5）肾小球小动脉症；（6）广泛性间质性炎症。非活动性病变的证据是纤维化、毛血管壁增厚、透明样变等。原有数据库资料（一）原发性肾小球疾病；（二）慢性活动性肝炎；（三）发热应与并发感染鉴别。此外，应注意与痛风、感染性心内膜炎、特发性血小板减少性紫癜、癫痫、混合性结缔组织病等鉴别。叶任高主编《内科学?第六版》尿蛋白或（和）尿红细胞增加、进展较快的氮质血症、肾病综合征、特别是急进性肾炎型，是给予积极治疗的适应证。但固定不变的蛋白尿，或固定不变的氮质血症，而尿沉渣或肾活检没有活动性肾炎的证据者，则不宜治疗过度。（一）蛋白尿或（和）血尿而无高血压、氮质血症者：可每日服泼尼松15mg，此剂量危险性不大，却有抑制肾病变恶化的作用。（二）肾病综合征型：多为弥漫增殖型LN，应使用激素常规疗程。加上环磷酰胺（CTX）冲击疗法，不但能有较好的疗效，减少肾衰竭的发生，而且能减少激素的用量。泼尼松每日1mg/kg，共8周。此后每周减量5mg，直至0.5mg/kg时，可按病情酌用一段时间，才继续缓慢减量，直至每日7.5mg。CTX冲击疗法：在病情严重者，每2周1次，每次16～20mg/kg静滴，病情减轻后改为每月1次，累计总剂量为150mg/kg。以后每3个月1次，直至病情稳定1年后才停用。近年有些学者主张CTX冲击6～8次后，改为口服硫唑嘌呤每日2mg/kg。硫唑嘌呤不良反应少，但对急性或严重性LN的疗效不及CTX。对大剂量激素及CTX治疗无效或不能耐受者，可用环孢素或MMF，常与小剂量泼尼松联合应用。在上述治疗的基础上，配合以中医辨证论治，可望取得更好的疗效。近期有报道造血干细胞移植疗效颇佳，唯仍需更多的临床验证及远期效果的观察。三、急进性肾炎型：较少见，肾活检常是弥漫增生性肾小球肾炎或（和）有>50%的新月体形成。短期内会发生急性肾衰竭，早期诊断和治疗是取得较好预后的关键。应及早使用甲泼尼龙冲击治疗：15mg/kg，每日静脉滴注1次，3天为一疗程，必要时2周后可重复1次，一般不超过3疗程。在冲击后，即接着用常规激素疗程。此外，应同时给予CTX冲击疗法。可考虑并用血浆置换疗法。高世明编《现代医院诊疗常规》（一）一般治疗：急性期卧床休息，避免使用诱发或加重病情的药物如磺胺类等。（二）药物治疗：1．糖皮质激素：为主要治疗药物，可明显改善患者的临床表现和预后，尤其是与细胞毒药物联合应用后。（1）泼尼松：成人0.8-1.0mg/（kg.d），用药8周后减量，每1-2周减10%-15%，至隔日1mg/kg维持至病变活动控制后，继续减至维持量0.2-0.5mg/（kg.d），总疗程1-2年。（2）甲基强的松龙冲击疗法。2．细胞毒药物：与糖皮质激素联合应用可明显改善患者预后。（1）环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）：①常规方法：CTX2-4mg/（kg.d），总量8-12g。②冲击疗法：CTX0.5-1.0g/O体表面积，加入0.9%生理盐水500ml内静脉滴注，时间不少于2小时，每月1次，共6次；然后3个月1次，共6次。静脉冲击同时口服碳酸氢钠1.0g/次，3次/d，以碱化尿液，用药3-5d。白细胞减少者加用利血生20mg/次，3次/d。（2）硫唑嘌呤：远期疗效与CTX无异，但副作用较小。用量1-2mg/（kg.d），分2-3次口服。3．雷公藤多苷：1.0-1.5mg/（kg.d），分2-3次口服。4．环孢素A（CyclosporinA）：为新型免疫抑制剂，选择性作用于T辅助细胞。诱导期用量5mg/（kg.d），分2-3次口服。病情缓解后改为2-3mg/（kg.d）作维持治疗。5．吗替麦考酚醋（MycophenolateMofetil）：为新型免疫抑制剂，用量1.5-2.0g/d，分2-3次口服。（三）其他疗法：1．血浆置换：可用于严重的急性肾炎型患者，其疗效仍有争议。2．透析：适用于急慢性肾功能衰竭的患者。3．肾移植：适用于非活动性、肾功能损害不可逆者。（1）全身淋巴结X线照射，20Gy，疗程4-6周。（2）体外免疫吸附治疗，一般3-7次。（3）静脉输注入IgG：用量0.4g/（kg.d），5天为1个疗程，1个月后可重复。（4）抗入CD4淋巴细胞单克隆抗体：用量0.3mg/kg，静脉给药。原有数据库资料传统治疗LN的药物是激素，但近年的临床实践表明，用细胞毒药物治疗为主者，特别是用环磷酰胺（CTX）作间歇冲击疗法较单纯用激素疗法者疗效好得多，对LN的治疗主要是CTX加激素，而不是单纯使用激素。（一）激素：一般选用强的松作标准疗程。（二）细胞毒药物：常用的药物有CTX、盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤等。（三）左旋咪唑。（四）抗血小板凝聚药物：如潘生丁、阿司匹林等。（五）血浆置换疗法。（六）透析及肾移植。（七）肾功能进行性恶化的治疗：LN时肾功能恶化的原因可分为三大类：1．因狼疮活动性病变所致，包括：弥漫性增殖性肾炎、坏死性血管炎、新月体性（急进型）肾炎；2．因急性肾小管或间质合并性病变所致；3．因肾小球硬化所致。对于第一种情况，应及时予以积极的激素冲击治疗，必要时行血浆置换，或可使病情得到控制、稳定，对于第二种情况应予相应的保守。支持治疗，预期肾功能可于数周内好转，盲目使用激素及细胞毒类物有害无益。对于第三种情况只有行长期透析或肾移植。叶任高主编《内科学?第六版》LN经治疗后虽能缓解，但易复发，且有逐渐加重的趋势。LN是SLE死亡的主要原因之一。总之，改善LN预后的关键是早期诊断和相应的治疗。原有数据库资料（一）预防1.要防止外邪的侵袭，如避免受凉、受湿和日光暴晒，以免诱发或加重病情。2.避免过度劳累，但应适当地参加体育活动，以增强体质。3.避免过度精神刺激。对服用激素的患者不可骤减，以防病情反复或恶化，同时要注意预防感染及其他副作用。4.避免使用诱发SLE的药物，如磺胺类、青霉素、保泰松、口服避孕药、肼苯哒嗪、普鲁卡因酰胺、异烟肼等。（二）预后LN是SLE的主要死亡原因，其预后与下列因素有关：1．年轻男性发生肾衰的危险性高；2．氮质血症缓慢进展预示慢性不可逆肾衰的来临，而肾功能迅速变坏表示存在活动性、可治性或潜在可逆性；3．持续低补体血症对LN发生慢性肾衰有一定参考价值；4．及时地正确地控制LN活动可明显改善LN的预后；5．肾活检标本慢性指数与慢性肾衰有等级相关。原有数据库资料（一）病因1．本病的病因，内因多属素体虚弱，外因多与感受邪毒有关，其中正虚以阴虚最为重要，邪毒以热毒最为关键。2．临床观察表明：本病的患病率以女性为多，特别是好发于青春期及妊娠哺乳期妇女，而女子属阴，多种生理活动，如月经、妊娠、哺乳等，均易伤及阴分，有病之后也以阴虚证候最为常见。因此，阴虚是本病的关键病机之一。当然，阴虚除体质因素外，还可能与过度劳累、七情内伤、房室不节等因素有关。此外，许多患者因日光暴晒后发病或病情恶化；发病之后又以热毒炽盛为突出表现，这是本病的发生与热毒有关的证据。至于阴虚火旺和热毒炽盛与肾脏损害如水肿、高血压、蛋白尿、血尿、肾功能减退等的关系，与其他原发性肾炎的机理大致相同。（二）发病机制阴虚和热毒是本病的关键病机，阴虚易火旺，热毒易炽盛。阴虚火旺与热毒炽盛，一为虚火，一为实热，二者同气相求，肆虐不已，戕害脏腑，损伤气血，且随着病情的迁延，病机变化愈益复杂。本病急性期多表现为一派热毒炽盛之象；若病情没能得到及时有效的控制，则可由邪热伤阴而出现阴虚火旺之候；又由于邪热既可伤阴，复可耗气，故气阴两虚之证亦很常见；后期则常因久伤不愈阴损及阳，致阳气衰微或阴阳两虚。在本病的过程中，瘀血、痰浊、湿热、水湿等继发性病变亦属常见。本病导致血瘀的因素较多，如初期热毒炽盛，灼伤血脉，迫血妄行，致血溢脉外而为瘀血，证见皮肤红斑等；后期则常可因阴虚、气阴两虚致瘀血。阴虚则血中津少，血液粘稠难行；气虚则推动无力，血行迟缓。其他如痰浊内阻、水湿内停等。均可阻滞血液运行而致瘀血。水湿、湿热、痰浊等都是水液代谢失调的病理产物。本病由于邪毒炽盛、脏腑受损、水液代谢的多个环节障碍。气化失司，致水湿内停，表现为水肿等；若邪热未去，阴虚未复，与水湿相合则成湿热；若邪热煎熬津液，则痰浊续生。原有数据库资料（一）热毒炽盛：证候：证见高热不退，出血倾向明显，如皮下瘀斑、衄血尿血，烦渴饮冷，甚则神昏、谵语、抽搐。或见关节红、肿、疼痛，舌质红绛，脉洪大或数。本型多见于急性活动期。（二）肝肾阴虚：证候：证见两目干涩，手足心热，口干咽燥，发脱齿摇，腰膝酸软或疼痛，大便干结，或长期低热盗汗，舌红少苔，或阴虚火旺而见尿赤、尿热或血尿；或阴虚阳亢而见头晕耳鸣等。本型多见于亚急性期或慢性期。（三）脾肾阳虚：证候：证见全身乏力，四肢不温，腰膝酸软，足跟疼痛，纳少腹胀，大便稀散，小便不黄，舌润体大或淡胖而边有齿痕。甚者有畏寒肢冷，水肿严重。（四）气阴两虚：证候：既有倦怠乏力。少气懒言、恶风易感冒等气虚见证，又有低热盗汗、五心烦热、口燥咽干等阴虚见证，或可见畏寒而手足心热、口干而饮水不多，大便先干后稀等气虚、阴虚交错的表现。若气阴两虚进一步发展则可出现阴阳两虚的表现。原有数据库资料（一）辨证选方1．热毒炽盛：（1）治法：清热解毒凉血。（2）方药：犀角地黄汤合五味消毒饮加减。药用水牛角、生地、赤芍、丹皮、金银花、野菊花、公英、地丁、玄参等。如神昏谵语，可加用安宫牛黄丸、紫雪丹之类；如抽搐，加羚羊角粉、钩藤、全蝎等；夹瘀血明显者，加桃仁、红花、茜草、益母草、泽兰等。2．肝肾阴虚：（1）治法：滋补肝肾，活血清利。（2）方药：归芍地黄汤加减，药用全当归、赤白芍、生地、丹皮、茯苓、泽泻、山药、山萸肉、益母草、白茅根等。如兼有尿血者，加生侧柏、马鞭草、生地榆、大小蓟；夹有水湿而见下肢浮肿者，可加牛膝、车前子、汉防己；夹有瘀血者，加丹参、泽兰；若阴虚阳亢而有头晕、耳鸣者，加僵蚕、菊花、灵磁石等。3．脾肾阳虚：（1）治法：健脾益肾。（2）方药：偏脾肾气虚者，方用补中益气汤或异功散加菟丝子、金樱子、补骨脂等，或用五子衍宗丸加党参、黄芪；若偏脾肾阳虚者，方用实脾饮或真武汤加减；若属脾虚水肿者，方用防己黄芪汤合防己茯苓汤或春泽汤加减，若属脾虚水肿夹瘀血者，方用当归芍散加减。4．气阴两虚：（1）治法：益气养阴。（2）方药：方用参芪地黄汤或大补元煎加减，若见阴阳两虚者可用地黄饮子或参芪桂附地黄汤以双补阴阳。若有瘀血可加丹参、泽兰、益母草等，或酌加虫类药；如瘀浊可加法夏、橘红、贝母、栝蒌、胆南星、鲜竹沥等；如水肿可加牛膝、车前子、防己等，如湿热可配合三妙丸或三仁汤、黄芩滑石汤之类。（二）中成药1.雷公藤：常用剂型有片、冲剂、糖浆，对部分病例有一定疗效。2.昆明山海棠片：和雷公藤属同类制剂，对部分病例有效。原有数据库资料目前对本病的治疗尚无十分理想的方法，皮质激素等虽对大部分患者能暂时控制病情，但大剂量和长期使用激素所引起的副作用和并发症亦是一个严重的问题。甚至有些病例虽已用了大剂量激素等，病情仍未能完全控制，所以本病的治疗仍是当前医学界的难点。目前多数医家主张中西医结合治疗，取二家之长，以提高疗效。其具体方法一般如下，在狼疮性肾炎的初期或活动期，表现为热毒炽盛或阴虚火旺证候时，以西药皮质激素和环磷酰胺为主，辅以中药滋阴清热、凉血活血之法，以便使病情迅速得到控制，且能减少西药的副作用。在激素减至半量以下时出现气阴两虚的表现，则要加用黄芪、太子参、白术、山药等益气养阴之品，并逐渐以中药治疗为主。在激素减至维持量，出现皮质功能减退综合征时，则宜加用温补脾肾之品，如巴戟、仙茅、菟丝子等，并逐渐以中药代替激素，或长期用维持量激素配合中药治疗。1.叶任高主编《内科学?第六版》，人民卫生出版社，2006，P8982．高世明编《现代医院诊疗常规》，安徽科技出版社，2002，P1453.原有数据库资料