诊断：肾损害的诊断，首先要确定是否存在巨球蛋白血症；进一步要鉴别是原发性还是继发性、良性还是恶性巨球蛋白血症。若是继发性巨球蛋白血症，则应在常见的继发原因之间进行鉴别诊断。
WM的诊断依据如下：
1.典型的症状与体征如老年患者有不明原因贫血及出血倾向，中枢和（或）周围神经系统症状，视力障碍，雷诺现象，肝脾淋巴结肿大。
2.血清IgM单克隆球蛋白浓度＞30g/L，全血细胞减少，外周血可出现少量（＜5%）不典型幼稚浆细胞，血液黏稠度增高。
3.骨髓、肝、脾、淋巴结有淋巴样浆细胞浸润。
确诊WM时必须与多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、未分化的淋巴增生性疾病以及IgM型MGUS相鉴别。
肾损害的诊断：须在确定诊断原发性巨球蛋白血症的基础上，进一步检查患者的肾损害表现，如有蛋白尿、血尿及病理检查指标符合时即可成立诊断。
实验室检查：
1.血液检查有正色素正常细胞性贫血，红细胞变形性指数减少，红细胞串连呈缗钱状。可有全血细胞减少，外周血可出现少量（＜5%）不典型幼稚浆细胞，既小淋巴样细胞或浆细胞样淋巴细胞；血沉增快；血清蛋白电泳可见M蛋白，随着患者的年龄的增长，M蛋白的出现率就越高，大于50岁患者，M蛋白的升高率为3.5%，而80～90岁者则为11%。免疫电泳发现单克隆IgM明显增多，所有患者均有IgM升高，被认为是一种循环肿瘤标志物。Sia试验为巨球蛋白血症的快速筛选试验，将病人血清滴入蒸馏水的试管中，立刻出现沉淀。此外，巨球蛋白中10%以上具有冷沉淀性质，遇冷呈胶冻状。
2.骨髓检查可见异常浆细胞样淋巴细胞增生，这些淋巴细胞具有丰富的合成和分泌免疫球蛋白的粗面内质网和发达的高尔基体等分泌型细胞的特征。
3.染色体核型检查Hirase等报道2例原发性巨球蛋白血症患者，其染色体核型分别为t（11；18）（q21；q21）、t（2；11；18）（q21-23；q21；q21），而B细胞淋巴瘤的染色体核型为t（11；18）（q21；q21），因而提出原发性巨球蛋白血症可能是B细胞淋巴瘤的一个变型。
4.尿液检查肾损害表现时可见蛋白尿及血尿，蛋白尿多为轻～中度，偶尔可发展至肾病综合征范围的蛋白尿，肾小球滤过率降低，出现氮质血症，肾小管浓缩功能障碍。当淋巴样细胞大量浸润时，通过免疫荧光显微镜可以发现尿中常出现IgM及浆细胞样细胞。尿免疫电泳检查阳性率可高达90%。尿轻链蛋白阳性率为30%～50%。
其他辅助检查：
1.病理检查肾小球毛细血管内血栓形成，血栓中含有多量IgM，纤维蛋白较少，故亦称“假血栓”。肾小球基底膜内侧有IgM沉积物，光镜下呈高度嗜酸性，PAS染色呈深紫色，Trichrome染色呈红色或绿色。此外，肾小球系膜区也有PAS染色阳性沉积物，系膜呈结节状，在光镜下不易与糖尿病肾小球硬化症相鉴别。
2.影像学检查如果继发淀粉样变性，可见两肾明显增大。骨骼影像学检查一般无溶骨性病灶。
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