同种异体血管移植临床应用现状

同种异体血管移植临床应用现状首席医学网2008年11月08日15:53:27Saturday中华临床医师杂志征稿内科临床新进展研讨班重症与血流动力学大会血液净化技术学习班医学类核心期刊征稿第六届世界中医药大会2009世界高血压大会第四届中国国际白血病急危重病护理交流会国际超声造影研讨会2009年中国药学大会医学影像学术交流会结直肠肛门外科会议口腔正畸学术会议征稿广东研究生学术论坛

作者：刘晓丽，任燕作者单位：山西医科大学，山西太原030001

【关键词】异体血管移植

进行各种血管外科手术，需要合适的血管移植材料。目前主要有自体血管、异种血管、同种异体血管、人工血管、组织工程化血管。自体血管如乳内动脉、大隐静脉，虽说是较为理想的材料，但来源有限，且很难用作各种血管代替；异种血管，虽然来源广泛，但存在较强的免疫排斥反应，导致移植手术失败；人工血管虽广泛应用于临床，但由于其吻合口处易发生内膜增生及血栓形成，作为血管移植物，尚不能让人满意；组织工程化血管虽具有较大的发展潜力，但理想材料和体内外试验的差别仍有待进一步研究。同种异体血管移植免疫排斥较异种血管弱，与人工材料相比更符合生理特点，而且具有抗感染效果好、勿需终身抗凝等优点，在临床应用，特别是小血管移植中具有较高的实用价值。目前，应用同种异体血管进行治疗的疾病有：各种血管损伤、动脉瘤、多种复杂性心脏病及建立血液透析通路等。

1同种异体血管的制备与保存

用于临床的同种异体血管主要有：带瓣主动脉、带瓣肺动脉、脐静脉、大隐静脉、髂内动脉、髂外动脉、股动脉等。虽然静脉病的发生率为动脉病的10倍，但是严重危害生存质量与生命的血管疾病主要是动脉栓塞性疾病、动脉瘤、各种复杂性先天性心脏病，因此所需要的血管移植材料也主要指动脉血管。同种带瓣主动脉、肺动脉主要应用于复杂性先天性心脏病；动脉瘤、动脉缺损可以使用相应的相同口径同种动脉（目前临床上主要指小血管移植）；建立血液透析通路可以应用大隐静脉、髂内动脉、髂外动脉、股动脉等。

同种异体血管应来自于成年脑死亡者，年龄＜40岁，无动脉粥样硬化等心血管疾病，无肿瘤及传染疾病的新鲜供体。所有操作均应在无菌条件下进行。应在死亡后4～6h之内完成取材。从供体获取血管应严格遵循无创伤技术。获取血管前15～30min，供体给予平滑肌松弛剂（罂粟碱）及抗凝药物（肝素），以防止血管痉挛和血栓形成，保持制备液和室温37℃，灌注压＜100mmHg。理论上以37℃自身含罂粟碱肝素化血液低压灌注可最好保持血管的生物活性，但通常从供体获取血液是困难的。目前常采用37℃的生物培养液（DMEM，1640），Bandliom等［1］获得保存24h后80％内皮细胞存活率和平滑肌收缩度最大限度的保持。

Yacoub等［2］的研究证实死后6h，尸体无菌条件下取血做细菌培养时，阳性率高达85％，因此无菌条件下采集的同种血管，不经抗生素灭菌处理直接移植是不合适的，同种血管被取出后应放入含有抗菌溶液的组织液的组织培养基内，抗生素溶液的成分至关重要，它直接影响血管的远期功能。起初使用羟丙酸β处理方法，这种方法细菌感染率明显降低，但影响了同种异体血管的胶原纤维的结构，使其张力强度降低，管内无活细胞存在，只能提供支架结构，因而较易发生明显的钙化和衰竭，降低远期手术效果。1983年Strickett等［3］对同种血管的灭菌处理做了系统的研究，通过对9组不同抗生素浓度配方进行比较研究后，提出了低浓度抗生素配方：先锋霉素240mg/mL，林可霉素120μg/mL，多黏菌素B100mg/mL，万古霉素50mg/mL，二性霉素B25mg/mL。将这种混合液置入Hank′s液内保存了60份同种带瓣主动脉或肺动脉，结果58例无细菌及真菌感染，这种配方不影响细胞活性和功能，对人体毒性小，因而在国际上得到了广泛的认同。目前认为，抗生素液配方只要不影响细胞活性，对组织无毒性，都可以用于同种异体血管的保存。目前已有数种不同的抗生素液配方经过临床验证并取得较好效果。

同种异体血管的保存在不断发展，早期采用的方法是大剂量放射线照射或化学灭菌，加冻干保存，这种方法虽然极大地减少了同种血管的抗原性，更加易于保存，保存期长，但术后移植血管衰竭发生快，后研究发现这样处理后的同种血管，无存活细胞，而纤维结构也受到严重破坏。1987年O′brien等［4］报道了液氮超低温冷冻保存带瓣管道技术，使同种异体血管的长期保存方法发生了一次飞跃。它将经抗生素液处理过的标本，置入含二甲亚砜的Hank′s液中，梯度降温至－70℃（1℃/min），最后放入液氮罐中保存。经这种方法处理的标本，不仅保存时间大大延长，且复温应用时，血管超微结构无显著变化，成纤维细胞仍具有活性。O′brien对316例患者进行了观察，其中124例用新鲜同种主动脉瓣，术后因瓣膜退化而再手术者23例。而192例应用深低温保存的同种主动脉瓣中，无1例再手术者。说明经低温处理后的同种带瓣主动脉，不仅抗感染能力得到了提高，且瓣膜的活性也得到了进一步的稳定和加强。Armitage［5］，Hagenah等［6］研究表明：冷冻复温过程会对细胞造成一系列的损害，其中冰晶形成是非常重要的原因之一。为尽量减少冷冻过程中细胞内外冰晶形成对细胞的损害，人们进行了大量研究，主要在以下方面：冷冻保护剂的使用；冷冻降温速率；复温处理方法。二甲基亚矾（DMSO）可使冰点降低，弱化水的结晶过程，抑制冰晶生长，又可以降低冷冻细胞的皱缩程度，稳定酶、易变态脂蛋白的活性，清除氧自由基等作用，属于细胞内冷冻保护剂，小牛血清属于膜外保护剂，其主要通过缓冲溶液pH值，调节渗透压，破坏水分子的弥散和运动极性来起作用，这两种物质便是应用最广的冷冻保护剂。

2同种异体血管的临床应用

2.1应用于各种血管损伤及动脉瘤

1903年Hoepfner和Carrel就进行了同种异体大动脉移植的研究，此后由于优质人造血管的发展，目前大血管的缺损多用人造血管来修复，并取得了较好的疗效，而微小血管缺损用人造血管修复其结果令人失望。初期一些学者通过戊二醛、乙醇浸泡、冷冻、射线照射等来降低移植物的抗原性，以提高移植物的通畅率，这些研究结果从术后6～12个月15％至13～42个月78％的不等通畅率。1973年Dardik［7］用改良的脐带静脉行下肢血管重建术后3年获得76.4％（股）/39.8％（股腓）的通畅率。1994年Mastres等［8］报道用大口径冷冻保存动脉得到8个月92.9％的通畅率。另外，一些回顾性的随机的临床报告正着手调查，这些研究包括失败的机制以及猜测治疗干涉手段或改善移植术的外科技术，更多的临床经验和移植物的长期观察和积累，将决定是否在无合适的自体血管下有限制的使用问题。国内温树正等［9］1991年1月—1992年10月利用低温冷存的同种异体血管移植共修复了6例7条血管缺损患者（1例双指动脉损伤，2例桡动脉损伤，1例尺动脉损伤，1例胫前动脉损伤，1例大隐静脉缺损），血管缺损的长度为1.0～15.0cm，移植血管长度为1.2～16.0cm，低温冷存时间为1.0～4.5个月。6例中有5例效果良好，术后经过13～36个月的随访，移植血管血流通畅。

影响同种异体血管移植段通畅率的因素分为内源性和外源性两类，影响移植段远期通畅率的主要因素是内源性因素。外源性因素包括手术技术缺陷：未遵循无创伤原则，吻合技术所致吻合口狭窄、扭曲等；流出道受阻：Mcnally等［10］报道在膝关节以下动脉旁路移植术后1年通畅率的结果，当移植物处于0～1个流出道情况下得到44％的通畅率，而在2～3个流出道时则获得73％的通畅率；静脉移植瓣膜；其他：如内毒素、感染等。内源性因素包括：免疫排斥反应；管壁结构的病理性改变，如动脉粥样硬化；生物力学的不匹配，如顺应性的改变；移植段功能的改变，如PGI2的释放减少、TXA2的释放增加。另外，血管内膜释放的内皮细胞血管舒张因子（EDRF）、内皮素（ET）、抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）和肝素分子复合物、血栓调理蛋白（TM）、蛋白激酶C（PC）以及纤溶酶原激活物（PA）也参与整个过程。近来一些生长因子，如血小板衍生因子、碱性成纤维细胞生长因子和转移生长因子的作用也得到重视。这些物质如何相互作用，影响移植物通畅率，是今后值得进一步研究的课题。

2.2应用于复杂性先天性心脏病

1996年Ross等［11］成功应用同种带瓣肺动脉重建右心室流出道，治愈1例合并VSD的肺动脉闭锁（TA）。经临床实践证明，近、远期疗效满意。同种异体带瓣主动脉、肺动脉（ⅧC）具有活性，比其他生物瓣耐久，又无机械瓣的故障及血栓形成等并发症，更具有自然结构、无支架、血液动力学好及无需抗凝等特点。VHC比人工带瓣管道的优越性已得到国内外学者的公认，因此临床应用越来越广泛。

O′brien等［12］1995年报道：临床应用同种瓣804例，4℃下保存无活性同种瓣124例，液氮保存680例，15年生存且免除再手术率分别为45％和80％，年轻患者接受无活性的同种瓣者容易发生钙化、退变导致再次手术或死亡。严勤等［13］报道7例永存动脉干中5例使用VHC，平均年龄仅3岁，无住院死亡。张晶等［14］报道165例应用VHC治疗各种复杂先心病，病死率24％，随访最长12年，仅有19例患者需重新置换同种瓣。

应用VHC有广泛的适应证，大多用于重建右心室流出道治疗复杂先心病，例如：大动脉错位合并室间隔缺损的肺动脉狭窄；右心室双出口合并肺动脉瓣下室间隔缺损和肺动脉狭窄；法洛四联症合并冠状动脉畸形（横跨右心室流出道）；合并肺动脉闭锁或一侧肺动脉缺如的法洛四联症；永存动脉干；合并室间隔缺损和肺动脉狭窄的矫正型大动脉错位；合并室间隔缺损的肺动脉闭锁等。

VHC尚存在缺点和局限性，因此应严格掌握适应证，应用中必须注意以下几点：外通道在胸腔内占据很大空间，如长度设计不合理，关胸时常使外管道扭曲受压；外通道口径不能随年龄增大而增大，因此小儿外通道吻合口径要尽量够大，应采用可吸收缝线；VHC虽然有较好的耐疲劳性，但仍存在有因钙化、退化致瓣失灵而需再手术的可能，而同种主动脉管壁钙化发生率远比同种肺动脉高，苏肇伉等［15］报道，42例中有4例出现钙化，均为主动脉材料；VHC移植后，尽管ABO配型不同，却很少发生急性和超急性排斥反应，但VHC存在蜕变和钙化，这种反应与排斥反应有关，所以对移植同种带瓣大动脉者最好先作ABO血型HLA配型，并可试用小剂量免疫抑制剂；VHC植入后感染是手术成败的关键。应加强VHC材料采集保存的无菌及术后预防感染措施。

2.3建立血液透析通路

自1966年Brescia［16］首次将桡动脉和头静脉在皮下吻合建立动静脉内瘘以来，许多学者创立了很多建立动静脉内瘘方法，并成功进行了血液透析，同种异体动脉具有最接近患者自身的血管，经脱抗原处理后具有以下特点：抗原性小，取材较易，价格低廉，生物相溶性好，植入后组织反应小，自身组织可以完成长入移植血管，对外界的防御能力明显加强，内瘘发生感染后易于控制，内瘘制作成功后具有穿刺方便，血流量充足、止血容易等。

钟伟强等［17］采用同种异体血管移植搭桥制作动—静脉内瘘76例，于手术后不少于4周使用内瘘，患者常规行血液透析，每周行透析治疗2～3次，透析使用内瘘时告诫护士，不宜反复在同一点穿刺，否则易使穿刺部位血管狭窄或假性动脉瘤形成，血透后穿刺部位不宜包扎过紧，内瘘使用半年，1，3，5年的通畅例数和通畅率分别是76例和100％，73例和96.1％，69例和90.8％，66例和86.8％。陈广明等［18］自1993年1月—1996年1月共为14例尿毒症患者用经液氮冷冻保存的有活性同种异体血管行透析移植血管搭桥术。男8例，女6例，年龄32～79岁。移植血管长度除1例9cm外，其余移植血管桥的长度均为25～35cm。移植部位：10例为肘部动静脉，4例为股动脉→大隐静脉。这些患者自身血管条件差，均为以前其他移植血管材料失败者，移植血管在液氮中保存1～11个月，移植后3周即穿刺插管作血液透析，最长应用已达3年，所有移植血管均通畅，无血肿、动脉瘤及血栓栓塞发生。血流量达到270～580mL/min。

保持内瘘的长期畅通，应注意：选择的静脉应较粗和弹性较好，最好内径＞4.0mm，以保证血流量及顺畅；动、静脉与同种异体血管的吻合一般采用与动脉端侧吻合，吻合口直径控制于6～8mm，与静脉行端－端吻合，吻合口直径过大，则血液分流量过大，可加重心脏负担及易致动脉瘤的形成，过小则血流量不足；术后预防并发症，内瘘建立后，应不少于4周使用，以便纤维组织充分包绕并形成坚韧外壳。过早使用不仅穿刺困难，而且容易诱发出血，血栓形成，血管狭窄。血液透析时防止在同一点反复穿刺，以防止血管狭窄或动脉瘤形成，出现低血压时及时处理，穿刺点不宜过度用力压迫或过长时间的压迫止血，当发生栓塞或动脉瘤时，绝不能草率地废除，应及时手术取出血栓或假性动脉瘤切除再吻合，可收到良好的治疗效果；手术时应严格无菌操作，术前、术后常规应用抗生素，血液透析穿刺时应严格消毒，如聚四氟乙烯人造血管内瘘一旦发生感染则很难控制，通常需将瘘管切除而改用其他方法建立血管通路行透析治疗。

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