_鼻拔恢茫荷>新闻中心>医学>文章正文进行性骨化性肌炎的发病机制来源：生命经纬|2009-11-208:59:30|阅读次

进行性骨化性肌炎又称进行性骨化性纤维发育不良（fibrodysplasiaossificansprogressiva,FOP），是一种罕见的常染色体疾病，临床表现为骨骼肌和软结缔组织发生进行性骨化，从而导致关节活动受限以致功能丧失。最近，宾夕法尼亚大学医学院科学家的研究发现或许为治疗该病打下基础。这篇研究报告发表在11月版的《JournalofClinicalInvestigation》杂志上。

（WhilenormalhumanACVR1canrescuethealtereddevelopmentalpatternofazebrafishembryolackingthezebrafishACVR1gene,themutatedFOPversionofACVR1over-compensatesforthelackofthezebrafishgeneandcausesexcessformationoftail（ventral）structuresattheexpenseofhead（dorsal）structures.）

在2006年，Shore以及FrederickKaplan首次在细胞水平上解释了FOP的形成原因，并发现了导致FOP的突变基因。在最近的这项研究中，研究人员证实，引起FOP的突变基因错误激活软组织内一系列的生化级联反应，从而导致软组织发育成骨。细胞信号出错的关键在于骨形态发生蛋白（bonemorphogeneticprotein,BMP）的受体。据Shore介绍，BMP受体相当于一种协助决定干细胞命运的蛋白质开关。

正常情况下，骨组织形成其中一条途径是结缔组织内的间充质细胞首先分化为软骨组织，然后在软骨组织的基础上进行钙化成骨。但在FOP患者中，骨骼形成的过程发生在软组织内。2006年，Kaplan发现所有FOP患者基因组中，编码受体蛋白ACVR1的基因突变，从而导致该蛋白内一个位点的精氨酸被组氨酸取代。

课题组通过使培养的细胞和斑马鱼的ACVR1基因发生上述突变，通常在缺失BMP的情况下，ACVR1受体与FKBP1A蛋白发生结合，该实验表明，ACVR1受体不再结合到FKBP1A蛋白上，因此，在基因表达过程中，导致细胞信号级联反应被激活，最终促进骨的形成。（编译：高芳）

责任编辑：nina【发表评论】【关闭窗口】相关文章没有相关文章进行性骨化性肌炎（myositisossificansprogressiva，MOP）又称进行性骨化性纤维发育不良（fibrodysplasiaossificansprogressiva，FOP），目前国外报道约600例，国内报道较少。本病为常染色体显性遗传性疾病［1~5，9］，临床表现为特殊骨骼畸形（主要是短大趾和外翻）合并筋膜、韧带、骨骼肌的进行性骨化，导致关节活动受限以至功能丧失。本病多为儿童期发病。

1病因及发病机制

目前研究认为，骨形态基因蛋白4（bonemorphogeneticproteins4，BMP-4）及其mRNA与进行性骨化性肌炎有关。BMP-4是一种蛋白质，它的基因位于染色体14q22-q23［6］，在生理情况下，BMP-4能有效地诱导胚胎期未分化的间叶细胞转化为含骨骼、软骨和结缔组织的骨关节系统。在FOP患者的成淋巴细胞和病变区细胞中，BMP-4及其mRNA水平高于正常对照组，因此，BMP-4的过度表达与进行性骨化性肌炎的异位骨化有关［7，8］。

Olmsted［9］对一个FOP家系的成员进行成淋巴细胞稳定状态的BMP-4信使RNA的定量分析（半定量RT-PCR法），试验数据表明，未患病母亲的BMP-4mRNA虽可检测出来但数值很低，而患病父亲及3个孩子的BMP-4mRNA水平为母亲的50~220倍，父亲的BMP-4mRNA水平显著高于每一个孩子；Olmsted做了进一步的研究，从FOP患者和正常人的细胞中分离出细胞核，前者的细胞核转录BMP-4mRNA的效率高于后者；他还测量了FOP患者和正常人BMP-4mRNA的半衰期，发现前者的半衰期是（10±2）min，明显短于正常对照者（20±5）min，这一数据显示，BMP-4mRNA的稳定性与其浓度无关。

AHN［7］的研究发现，在正常状态下，BMP-4激发BMP拮抗体（包括noggin、gremlin、follistatin和chordin等）的表达，形成自动负反馈系统，骨骼生长的时间和空间规律是通过这一诱导与抑制的动态平衡来调节。正常对照组在受到BMP-4的刺激后可反馈性抑制BMP-4，使其水平下降，而FOP患者的这一反应明显弱于正常人，BMP-4的数量、活性增加后，不能产生有效的负反馈抑制，这一调节紊乱导致FOP患者形成突发的、失控的异位骨化。

目前，关于FOP是否与染色体4q27-31或染色体17q21-22的基因有关联［10，11，28］，学术界尚无定论。

2病理

本病早期病理改变为水肿以及疏松黏液样组织中纤维母细胞和肌纤维母细胞增殖，受累肌纤维变性，而后出现多发性结缔组织间结节，以后结节逐渐融合成为肿块，肿块再转化成骨组织。

Gannon［12］报道了1例2岁男性患儿，因怀疑为炎性肌病而做肌肉活检，术后数天在手术部位出现大面积肌肉肿胀，6周后X线片显示异位骨化形成，对这位FOP患儿的极早期病灶进行研究，光镜下可见大部分正常肌肉内的血管周围有密集的细胞渗出，进行淋巴细胞共同抗原免疫组化染色表明几乎全部为淋巴细胞，这些细胞与BMP2/4抗体呈弱阳性反应，CD3（T淋巴细胞特异标志物）和CD20（B淋巴细胞特异标志物）证明：渗出到血管周围的细胞以B型淋巴细胞为主，而渗出到肌肉中的细胞则以T型淋巴细胞为主。病灶周围的部分肌肉纤维染色浅淡，周围环绕着疏松的黏液样组织。

Kaplan［13］对76例FOP患者中的11例活检标本进行分析，发现疾病早期的病理表现为：疏松黏液样的纤维结缔组织增生，渗入并替代正常结缔组织（包括筋膜和纤维脂肪间隔）和骨骼肌，并可见丰富的原始小血管，增生的纤维组织间散在大量的软骨灶，此外，分散着与S-100抗原起免疫反应的细胞，在结缔组织中，与S-100抗原起反应的仅有成软骨细胞和周围神经组织。因此，利用S-100抗原阳性反应可区分纤维细胞和成软骨细胞。骨骼肌受累后呈退行性变。急慢性炎症罕见，仅在一例标本中发现一个小炎性病灶。

在FOP病程中期，软骨和骨替代了早期的纤维增生，软骨内成骨是显著的、有确诊意义的组织学表现，如同玻璃质般透明的软骨在标本中占较大比例，出现在肌肉和邻近的结缔组织中。软骨内成骨完全按照正常的骨化过程进行，先形成松质骨，然后重塑为板状骨，骨髓腔中为脂肪，骨膜化骨少见。

晚期病变：纤维结缔组织中包含骨及内含脂肪的骨髓腔，仅缺乏正常解剖结构而与正常骨骼不同。

3临床表现

进行性骨化性肌炎无明显性别差异，男性患者稍多［14~16，22，25］。多在10岁以前起病，平均发病年龄为3～5岁，发病年龄与性别无显著相关。临床表现为特异性的骨骼畸形合并肌筋膜、韧带及骨骼肌异位骨化。

3.1骨骼畸形各种骨骼畸形倾向于双侧对称性，足部大趾的畸形最常见，此外手掌指骨、颈椎及股骨颈均可见畸形［14，16，17，22，25］。

足大趾畸形分4型［16］：Ⅰ型最常见，占79%，表现为大趾短，仅有一节趾骨，缺乏皮肤皱褶，大趾在跖趾关节处向外偏斜。Ⅱ型占9%，大趾长度正常，在幼年时即出现关节僵硬，随年龄增长进展为骨性融合。Ⅲ型占6%，年幼时临床及放射学表现均正常，10岁以后出现唇状突出的骨赘，因此出生时大趾正常不能排除此病。Ⅳ型占6%，全部脚趾出现多发性缺失，同时手也同样有骨骼缺失。Smith［14］报道28例FOP患者中有26例为Ⅰ型骨畸形，异常骨骺融合导致大趾短和外移外翻畸形。RogerJG［22］的42例患者中有40例存在大趾畸形。Schroeder［25］的资料中全部患者均有双侧趾畸形，大趾的近节趾骨宽而方，通常与远节趾骨融合成一节趾骨，第1跖骨也存在特异性畸形，畸形轻者跖骨头向一侧偏斜，畸形重者跖骨头呈圆柱状，干骺端或骨骺缺失，有半数患者第2~5趾的中节和远节趾骨融合。

FOP患者的手部畸形，包括第1掌骨、大拇指短，小指的中节指骨亦短，小指弯曲，掌指骨畸形总伴随脚趾畸形出现，不单独出现，而足趾畸形可以不伴发手畸形。FOP患者常见颈椎畸形，幼年时颈椎畸形表现为椎体小而高，椎弓相对较大，棘突大，随年龄增长逐渐发展为颈椎骨性融合，颈椎融合者不一定合并颈项部的肌肉及筋膜的异位骨化。此外，股骨颈短宽也是一个常见的畸形，发病率约为59%［16］。

3.2软组织肿胀与骨化软组织肿胀及骨化在大部分病例为自发性出现，小部分病例继发于外伤、骨折、手术创伤、活检、深部肌肉注射、不谨慎的穿刺以及牙科治疗。ConnorJM［16］的报道中有10位患者进行了20次异位骨化的切除术，术后4个月有9位患者在手术部位复发，仅一例患者未复发。

异位骨化易出现在某些区域，包括脊柱旁肌、肢带肌和咀嚼肌，关节囊、韧带和足底筋膜也常受累。异位骨化发展方向：从躯体中轴到四肢，从头到足，从四肢近端到远端，从背侧到腹侧，累及腹壁不太常见，表情肌、眼外肌、舌、咽、食管、括约肌、肠道和皮肤未见受累报道。

异位骨化为双侧对称性，身体左右两侧病变情况一致，最初的异位骨化最常见于颈部（49%～59%），其次为脊柱旁（32%～45%）和肩（45%），较少见的是四肢（12%）及头部（9%）。61%的患者在一个以上部位同时发生异位骨化，其中27%的患者在颈部、脊柱旁、肩3个部位同时出现异位骨化，其骨化出现年龄为6～7岁，髋、肘、膝、踝、下颌关节异位骨化出现年龄较晚，为13～18岁。FOP在各个部位的病变均按一定规律进展，早期（数周以内）：软组织出现疼痛、肿胀、发热、触痛及皮肤红斑，肿块可能退化，也可能继续发展；中期（几周之后）：上述症状逐渐消退，病灶变硬；晚期（约12周后）：软组织肿胀完全消失，遗留下固定、坚硬的无触痛结节，其大小、形态各异，软组织肿胀出现4～6个月后，X线检查可显示骨性病灶形成，大关节周围的骨性强直导致严重的功能障碍。

1990～1996年期间，宾夕法尼亚大学医疗中心FOP工作组研究了110例FOP患者的资料，其中79例保存了胸部X线片，研究者发现49%的病例存在肱骨与胸壁间的骨性连接，其中86%合并肩关节半脱位；51%的病例无肱骨与胸壁间骨性连接，这部分患者均无肩关节半脱位。上述异常征象在不同年龄组的出现率差异有显著性，在＞18岁组（骨骼成熟组）为74%，而＜18岁组（骨骼未成熟组）中仅为21%［18］。

HBJanoff等学者［19］发现FOP患者下颌下区肿胀及骨化的发病率为11%，这部分病例的颈椎均强直骨化，大部分病例已发生下颌关节强直。与身体其他部位的异位骨化相似，下颌下区肿胀及骨化大多数为无明显诱因自发性出现，少数病例继发于外伤或舌下注射。发生下颌下区病变的年龄差异很大，无显著规律性。下颌下区病变使口腔底部肿胀并使舌根移位，可出现严重并发症，即急性上气道梗阻，需进行紧急气管切开或气管插管。

3.3关节功能障碍肩关节和脊柱的运动受限最显著，全部FOP患者均有此表现，皆在10岁前出现，到15岁时，95%的患者出现严重的上肢关节活动障碍，到20岁时单侧或双侧髋关节受累，71%的FOP患者下颌关节固定［15，16］。

3.4心肺功能异常ConnorJM、EvansCC等学者［20］研究了21例F0P患者的心肺功能，有6例患者的心电图表现异常，但未发现心脏增大或心衰病例；全部患者均为限制性通气障碍，均无呼吸功能衰竭。肺部感染是FOP患者最严重的并发症，危及患者生命。

3.5其他表现包括：头发稀疏、秃发、轻度智力障碍、耳聋［14，16，22］。

4确诊时间

早期明确诊断对FOP患者很有意义，可以避免创伤、不必要的活检及手术。FOP患者从首次出现肌炎到诊断为FOP，平均经过2.7～3.1年的时间（延迟诊断时间范围为0～14.5年）［14，16］。

5检查手段及评价

通过病史、体检及X线平片可明确诊断FOP，常规生化检查无显著异常。在急性肌炎期通常避免静脉穿刺，活检可刺激机体产生新的病灶，需尽量避免。CT可显示骨化前的软组织肿胀、异位骨化与骨骼间的关系以及骨骼畸形，核素骨扫描无特异性征象，对本病的诊断无特殊帮助［21］，文献中尚无使用MRI检查FOP的报道。

6鉴别诊断

进行性骨化性肌炎在异位骨化出现前，表现为肌肉肿胀、变硬、水肿及疼痛，需与感染、外伤、皮肌炎（多肌炎）鉴别；异位骨化需与皮肌炎钙化、假恶性异位骨化（pseudomalignantheterotopicossification）、进行性骨发育异常（progressiveosseousheteroplasia）鉴别；围产期趾外翻畸形也可见于Down’ssyndrome综合征、Apert综合征，结合其特殊的临床表现可鉴别；颈椎骨性融合需与Klippel-Feil综合征鉴别［23］。现仅简述FOP与假恶性异位骨化、进行性骨发育异常、Klippel-Feil综合征的鉴别。

6.1FOP与假恶性异位骨化的鉴别［24］见表1。

表1FOP与假恶性异位骨化的鉴别

6.2FOP与进行性骨发育异常的鉴别［27，29］进行性骨发育异常（progressiveosseousheteroplasia，POH）是Kaplan等学者于1994年提出，病因不明，为常染色体显性遗传，表现为儿童皮肤、皮下脂肪和深部结缔组织的进行性异位骨化，至今仅见16例报道，女14例，男2例，发病年龄为6周~9岁，病变主要累及四肢，双侧不对称，亦可累及躯干（脊柱旁腰部、背部、腹壁、胸部），最初表现为皮肤斑丘疹，病变迅速融合成大片骨化斑，大范围的骨化导致关节强直和患肢生长障碍，实验室检查无异常，血清钙、磷、甲状旁腺激素和维生素D均正常，血清碱性磷酸酶可升高。与进行性骨化性肌炎的区别在于，POH无大趾及其他骨骼畸形，属膜内成骨，首先侵犯皮肤，之后累及深部组织如骨骼肌。6.3FOP与Klippel-Feil综合征的鉴别Schaffer［23］研究了70例FOP与33例Klippel-Feil综合征（KF），发现FOP的颈椎畸形表现为小椎体、大椎弓、大棘突，KF患者无此表现，90%的FOP出现不同程度的颈椎椎体及小关节的骨性融合，＜1岁的患者一般无骨性融合，随年龄增长出现颈椎融合并逐渐进展，颈椎骨性融合从幼年时的数个椎体、棘突的融合发展为全部颈椎椎体、棘突融合，与KF的椎体与棘突融合的形态不同，FOP的椎体融合后仍可分辨椎间盘，每个棘突的形态均很规则，KF的颈椎骨性融合从出生时即存在，畸形不随年龄增长而进展，融合的椎体之间无椎间盘样结构，棘突的形态显著不规则，表现为脊椎的先天性分节异常［26］。此外，FOP患者存在畸形的大趾，KF患者无此特异性畸形。7治疗目前尚无有效治疗方法，皮质类固醇激素、抗炎药物对缓解急性期软组织肿胀及疼痛有帮助，但无法阻止病变的进展和新病灶的出现。手术可解除关节活动障碍，但手术刺激可形成新的异位骨化，应尽量避免手术治疗［16，22］。8预后FOP的发展进程是无法阻止的，脊柱、肢体关节功能障碍的严重程度难以预测，与性别、发病年龄、起病部位均无相关性，到30岁时大多数患者无法行走，只能坐轮椅或卧床，成为“石人”或“僵人”，少数患者的肢体功能障碍发生缓慢，个别患者尚可以驾驶汽车和独自上下楼梯，生活能自理，能从事日常工作。FOP患者的死亡原因通常由于胸壁固定导致呼吸运动受限以及肺部感染，部分患者因下颌关节固定无法进食而死亡［14，16］。

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