肝纤维化的治疗预防[1]
www.51Test.net2009年6月25日来源：医学教育网考试保过【医学教育网-执业医师考试指南】：
抗纤维化的治疗旨在减轻纤维化的程度、延缓其发展，乃至逆转其病理进程。为此抗纤维化的治疗应包括：①针对致病因子，治疗原发病。如抗肝炎病毒，治疗血吸虫病，防治酒精中毒等；②对抗肝纤维化发生发展的治疗；③如已发展至肝硬化，则需对其合并症进行防治；④对症及恢复肝功能的治疗.
肝纤维化是多种病因发展为肝硬化的共同病理基础，近年来，随着对肝纤维化机制的深入了解，特别是ECM的合成与降解的分子生物学的深入了解，许多研究工作设想在ECM代谢，尤其胶原合成与降解各环节上采取治疗措施，现将其中主要的分述于下。
一、抑制胶原合成1.干扰素γ-干扰素能抑制贮脂细胞的激活、增殖、降低α-Actin，Ⅰ、Ⅳ型胶原及纤维连结蛋白的mRNA稳态水平，国外有临床报道小剂量应用副作用轻微，治疗肝纤维化可能有效。α-干扰素有抗病毒作用，且能使慢性丙肝患者组织中Ⅰ型胶原mRNA及TGF-βmRNA降低，肝纤维化减轻，但在另一方面，γ-干扰素又能启动巨噬细胞生成IL-1、TNF-α，后两者能刺激贮脂细胞的DNA合成与增殖。它可能不利于肝纤维化。这两方面作用的净效应如何，尚需进一步观察。
2.肾上腺皮质激素实验上见到，它在细胞培养及整体动物中抑制Ⅰ型胶原mRNA的表达，使肝细胞及成纤维细胞内Ⅰ型胶原mRNA水平降低，从而抑制胶原的合成。但因长期应用全身副作用较多，很少用于抗肝纤维化治疗。治疗自身免疫性慢性肝炎，虽可致临床缓解，但并不能阻止纤维化的形成。
3.前列腺素类似物前列腺素有广泛的生物活性。已知在胆碱缺乏性大鼠，16，16-Dimethy1ProstanglandinE2（DEMG）能减少纤维化及脂肪沉积，机制可能是抑制肝内Ⅰ型胶原mRNA的表达。又有工作说明它可增加细胞内cAMPR从而增加细胞内降解。同时能增加肝血流、改变膜流动性，改变血中胰岛素及胰高血糖素的水平。抑制巨噬细胞释放炎性因子。但目前尚未用于人的肝纤维化。
4.类视黄醇类物质（Retinoids）
此类药物反式维甲酸（Trans-retinoicAcid）和顺序式维甲酸（B-cis-retinoicAcid），减少Ⅰ型胶原及其mRNA的合成，减少单核细胞分泌胶原酶，但因它又是Ito细胞内含物，故有增加Ⅰ型或Ⅲ型胶原的可能，不见得宜于治疗肝纤维化。
5.前胶原肽已知前胶原两端肽（非球形伸展部）可由特殊的肽酶所切断，切下来的肽，如氨基础肽（即PⅢP）可反馈地抑制前胶原合成。在正式应用之前，尚需进行详尽的分子生物学研究，目前无有关用它治疗的报道。
二、作用于前胶原mRNA转译后的环节1.秋水仙碱（Colchicine）
此药曾在国内外试用于临床。实验研究提示：秋水仙碱是抗微管药物，抑制微管蛋白聚合，从而干扰细胞的胶原分泌。它还能刺激胶原酶的活性，增强降解，又能作用于巨噬细胞，抑制单核细胞因子，抑制生长因子的释放，减少白细胞介素Ⅰ的分泌。Kershenobich和Rojkind等对秋水仙碱治疗肝硬化做了多年的观察。他们采取了随机、双盲、安慰剂对照的方法。在14年中随访观察了100例肝硬化患者（54例为酒精性，41例为肝炎性，14例为其他原因所致）。观察结果表明，中位存活时间治疗组为11年，安慰剂组为3.5年（P=0.0006）。10年累积生存率分别为56%和20%（P=0.0006）。治疗组30例，曾作连续肝活检，其中9例有组织学的好转，而安慰剂组14例做了连续肝活检，无1例好转（P=0.002），此一研究提示秋水仙碱对延长存活率有一定作用。但其他一些临床研究不能证实这一结果，如曾有人（1987，1988）用秋水仙碱治疗原发性胆汁性逐步形成硬化，见其未能阻止肝纤维化的进展。WangY.C.（1994）曾用双盲随机对照的方法治疗乙型肝炎肝硬化100例，与对照组相比较，无论肝组织学改变、血清纤维化指标、病情发展以及病死率等方面，秋水仙碱组均未见疗效。看来本品在抗纤维化治疗上希望不大。
2.脯氨酸-4-羟化酶抑制物实验证明它能抑制脯氨酸的羟化，减少羟脯氨酸的形成，因而减少前胶原三股螺旋α肽链的稳定性。曾有两个吡啶化合营企业物，Pyridine2，4-dicarboxylate（2，4-PDCA）和Pyridine2，5-dicarboxylate，于动物实验有抗肝纤维化的效果，但因副作用已中止临床试验。
3.金属离子络合剂双吡啶（αα'-dipyridy1）能络合铁离子而抑制脯氨酸羟化酶的活性，使新合成的胶原α-肽链因羟化受抑不能形成三股螺旋而在细胞内被释放；最近又发现它能降低Ⅰ型胶原mRNA的稳定性从而使胶原合成减少。其抗纤A:
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