嗜铬细胞瘤

中文名：嗜铬细胞瘤

英文名：pheochromocytoma

概述：嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma，PHEO）是由嗜铬细胞所形成的肿瘤肿瘤细胞大多来源于肾上腺髓质，少数来源于肾上腺外的嗜铬细胞。由于肿瘤或增生细胞阵发或持续性分泌过量的儿茶酚胺（CA）及其他激素（如血清素、血管活性肠肽、肾上腺髓质素和神经肽Y等），而导致血压异常（常表现为高血压）与代谢紊乱症候群。某些患者可因长期高血压致严重的心、脑、肾损害或因突发严重高血压而导致危象，危及生命，但如能及时、早期获得诊断和治疗又是一种可治愈的继发性高血压病。

流行病学：PHEO占高血压人群的0.1%～0.5%，多发生于成人，20～50岁多见，女性多于男性。据美国MayoClinic尸检证实的PHEO患者中生前从未被怀疑过的高达75%。据国外统计，约50%PHEO患者呈持续性高血压，45%为间歇性高血压5%血压正常。嗜铬细胞瘤是一种少见疾病但随着近年来诊断技术的进展健康搜索，本病的发现率逐渐提高约占高血压患者的1%左右，在肾上腺意外瘤占到4%。对嗜铬细胞瘤作出正确诊断非常重要。因为它是一种可以纠正的继发性高血压，经正确诊断和治疗90%的患者可以治愈。而且肿瘤内储藏大量的儿茶酚胺类物质释放后会引起高血压危象及导致心脑等器官严重并发症，如误诊或处理不当可造成生命危险。嗜铬细胞瘤可在任何年龄发病，高峰为20～50岁，男女性没有明显差别。80%～90%的嗜铬细胞瘤是良性的。约10%有家族性，可以是单纯的家族性嗜铬细胞瘤也可以表现为MEN2型（多发性内分泌腺瘤病2型）、VonHippel-Lindall病、神经纤维瘤病1型（NFl）等的一部分。有关嗜铬细胞瘤的分子遗传学研究进展见表1。

病因：嗜铬细胞瘤位于肾上腺者占80%～90%，且多为一侧性；肾上腺外的瘤主要位于腹膜外、腹主动脉旁（占10%～15%）少数位于肾门、肝门膀胱、直肠后等特殊部位多良性，恶性者占10%健康搜索。与大部分肿瘤一样，散发型嗜铬细胞瘤的病因仍不清楚。家族型嗜铬细胞瘤则与遗传有关。有报道在多发性内分泌腺瘤病（MEN-2A，MEN-2B）中的嗜铬细胞瘤有1号染色体短臂的缺失，也有人发现以上两者均有10号染色体REI原癌基因的种系（germ-line）突变健康搜索，MEN2A表现为RET10号外显子的突变，此突变可以编码细胞外蛋白质配体结合区域的半胱氨酸残基，从而影响细胞表面的酪氨酸激酶受体而MEN-2B则有10号染色体RETB原癌基因突变，该突变影响细胞内蛋白质结合区域的酪氨酸激酶催化部位。酪氨酸激酶与细胞生长和变异的调节有关从而导致易感人群发病vonHippel-Lindau综合征中的嗜铬细胞瘤，基因损害存在于3p25～26的VHL基因（又称肿瘤抑制基因），突变多种多样，3个外显子（1，2，3号外显子）均可发生突变，可表现为无义突变、错义突变移码突变或缺失突变等，嗜铬细胞瘤与其错义突变有关；当基因发生突变时，细胞生长失去控制而形成肿瘤。VHL基因生殖细胞系突变决定VHL家族的肿瘤易感素质及发病情况，而VHL基因的体细胞系突变则与所发生的肿瘤的恶性倾向有关。在多发性神经纤维瘤（Ⅰ型和Ⅱ型）中，嗜铬细胞瘤只与Ⅰ型有关，其基本的基因损害为17号染色体的RFl基因的失活性突变此基因也是一个肿瘤抑制基因，其失去表达后健康搜索，可导致嗜铬细胞瘤及其他肿瘤的发生。

1.病理学嗜铬细胞瘤来源于交感神经系统的嗜铬组织，分为散发型和家族型两大类。散发型嗜铬细胞瘤常为单个，80%～85%的肿瘤位于肾上腺内，右侧略多于左侧少部分肿瘤位于肾上腺以外的嗜铬组织家族型嗜铬细胞瘤常为多发性也多位于肾上腺内，可累及双侧肾上腺肾上腺外少见。在儿童患者中，肾上腺外和双侧肾上腺的嗜铬细胞瘤的发病率较高。肾上腺内的嗜铬细胞瘤直径常小于10cm。多为3～5cm，平均重量10g左右，大的肿瘤偶尔可超过1000g。肿瘤多为圆形或椭圆形健康搜索极少数为哑铃型；瘤体切面为灰色或棕褐色，或杂色相间，常有出血、坏死，囊性变或钙化，光镜下可见肿瘤由较大的多角形的嗜铬细胞组成在电子显微镜下可见细胞核周围有密集的富含肾上腺素和去甲肾上腺素的嗜铬颗粒。恶性嗜铬细胞瘤的直径较良性肿瘤大，在形态学上二者无明显差异，恶性者可有包膜的浸润，血管内可有瘤栓形成，但单凭显微镜所见很难鉴别，主要是观察其有无局部浸润和远处转移。转移的主要部位常为肝脏，骨骼，淋巴结和肺部。家族性嗜铬细胞瘤常为双侧多小结，多中心性病变，其恶性的发生率和复发率较散发型嗜铬细胞瘤高。肾上腺外嗜铬细胞瘤（或称副神经节瘤）占散发型嗜铬细胞瘤的15%～20%肾上腺外的肿瘤直径常小于5cm，重量在20～40g之间。肿瘤可在交感神经节内或节外，与肾上腺外嗜铬组织的解剖分布一致；大部分在腹部，可位于腹膜后腹主动脉前、左右腰椎旁间隙、肠系膜下动脉开口处、主动脉旁的嗜铬体（Zuckerkandl器），还可见于颈动脉体颈静脉窦、肾上极、肾门、肝门肝及下腔静脉之间、腹腔神经丛近胰头处、髂窝或近髂窝血管处、卵巢内膀胱内、直肠后等处；胸部的肿瘤常位于纵隔后交感神经干上也可位于心包或心脏；马尾及其他部位的肿瘤罕见约20%肾上腺外嗜铬细胞瘤是多发的。肾上腺外嗜铬细胞瘤恶性的发生率较大，表现为肿瘤切除后的复发和远处转移。肾上腺外嗜铬细胞瘤有多发、多病灶特点，要注意仔细查找，以防遗漏。和其他内分泌腺肿瘤一样，肾上腺髓质肿瘤的病理诊断不能单靠形态表现，除激素测定和临床表现外，必须重视肿瘤细胞的生物学行为（激素合成、分泌和浸润能力）的评价。在激素合成和分泌能力方面用免疫组化方法可从瘤细胞中鉴定出如下激素：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、血清素乙酰胆碱脑啡肽、CGRP、CRH、VIP、PACAP、ANP、AM、SS、神经肽Y、P物质甘丙素等一般肾上腺髓质的嗜铬细胞瘤的多激素分泌特点较肾上腺外者明显。在遗传方面，散发性嗜铬细胞瘤的遗传标志不明，而家族性者（如MEN2A型）多有明显的基因缺陷。

最近的研究显示，嗜铬细胞瘤与副神经节瘤具有共同的染色体缺陷，用基因组比较杂交法发现两者的拷贝数变化很相似，两种肿瘤都存在1cen-p3l（82%）及11q22-25（41%）等的丢失及其他改变。在组织病理形态学方面，单纯的细胞形态提供的诊断依据，特别是鉴别良恶性的依据健康搜索是有限的必须用免疫组织化学来协助鉴别肿瘤细胞呈铬粒素、Leu7、S-100蛋白阳性反应仅说明其为神经外胚胎层来源，不能鉴别其良恶性。有时在细胞的生长、浸润行为模棱两可确诊有困难时，可借助流式细胞仪诊断。如仍困难，则需依赖于临床的长期追踪观察。本病的一般组织病理学诊断原则和方法可参照全美病理医师学院癌症委员会公布的诊断草案进行肾上腺髓质增生主要指嗜铬细胞的数目增多按肾上腺髓质/皮质厚度比值计，如＞1∶10认为可能有髓质增生。肾上腺髓质增生可为单纯性或伴有MEN-Ⅱ.单纯性肾上腺髓质增生大部分表现为双侧肾上腺髓质增生，少数为单侧增生。有报道维生素D3通过其促进有丝分裂的作用而使肾上腺髓质嗜铬细胞数量增加。另外21-羟化酶缺陷者除有肾上腺皮质增生外，同时有肾上腺髓质功能减退和髓质增生。肾上腺髓质增生的临床表现与嗜铬细胞瘤相似，有阵发性高血压和发作性高血压危象，血、尿儿茶酚胺及其代谢产物水平均可增高，但B超、CT及MRI不能发现肾上腺肿块，131Ⅰ-MIBG可以表现为双侧或一侧（增生侧）肾上腺髓质摄取MIBG的量增多，确诊依靠病理学检查，病理改变为多发性结节性增生或弥漫性增生。手术治疗后血压可恢复正常。

一些免疫组化指标可用来判断肿瘤细胞的生物学行为。例如单克隆抗体MIBl阳性细胞率在良恶性嗜铬细胞瘤中的差别很大肾上腺的良性肿瘤细胞的MIBl阳性率低（0.81%）、恶性时高（3.30%）；在肾上腺外，这种差别更明显（0.44%vs5.1%），故当MIB阳性细胞率＞2%时，要高度疑为恶性嗜铬细胞瘤。

（1）儿茶酚胺的合成、储存和释放：在嗜铬细胞瘤瘤细胞内的儿茶酚胺的合成和释放与正常肾上腺髓质中的嗜铬细胞不同，但嗜铬细胞瘤细胞中健康搜索的嗜铬颗粒在形态和生理功能上与正常肾上腺髓质内的嗜铬颗粒完全一致。嗜铬颗粒内富含肾上腺素和去甲肾上腺素，但二者比例在不同的嗜铬颗粒内并不相同由于肾上腺素（E）合成时必须有高浓度的糖皮质激素存在故除肾上腺内及主动脉旁的嗜铬体内的肿瘤细胞产生较多的肾上腺素外其他部位的肿瘤细胞一般仅能合成去甲肾上腺素（NE），此一特点对肿瘤的定位诊断有健康搜索一定的帮助。可能是由于酪氨酸羟化酶健康搜索的反馈抑制受到损害，儿茶酚胺的合成调节有所改变肿瘤细胞合成儿茶酚胺的水平或多或少地要较正常的嗜铬细胞高而且嗜铬细胞瘤不像正常的。肾上腺髓质一样受神经支配儿茶酚胺的释放与神经冲动不一致，肿瘤的血流变化直接加压、化学和药物刺激、血管紧张素-2的增加等均可引起肿瘤细胞组织中的儿茶酚胺释放，但其机制并不十分清楚

（2）儿茶酚胺的排泄：不同于正常肾上腺髓质中的嗜铬颗粒（约85%为肾上腺素）大部分嗜铬细胞瘤中的嗜铬颗粒所含的NE较肾上腺素多，因此大部分病人尿中以去甲肾上腺素占优势。偶可全部是肾上腺素，从而临床上表现为β受体兴奋为主的症群如心动过速和高代谢状态，然而除非分别测定尿中的肾上腺素和去甲肾上腺素，大部分病人不可能从临床特征上来推断所排泄儿茶酚胺的种类。因其临床表现不典型，分泌、排泄肾上腺素的嗜铬细胞瘤诊断较为困难。肿瘤细胞仅合成和分泌肾上腺素（E）的机制未明。苯乙醇胺-N-甲基转移酶（PNMT）是催化NE转换为E的惟一限速酶，此类肿瘤细胞表达PNMT量大，与其他类型的嗜铬细胞瘤比较，PNMT仅在分泌E的肿瘤细胞中表达，并与17α-羟化酶及其受体蛋白一同表达这提示控制肾上腺素生成量的PNMT在肾上腺素分泌性嗜铬细胞瘤细胞呈过度表达，而过度表达的原因是皮质醇和Egr-1含量丰富家族型嗜铬细胞瘤患者肿瘤细胞内含有大量的儿茶酚胺，但血中和尿中的儿茶酚胺和儿茶酚胺代谢产物水平增加很少，特别是在多发性内分泌腺瘤综合征时，血浆中和尿中的肾上腺素增多仅仅是生化上的改变，一般不引起临床症状，其机制尚不清楚，此时诊断往往非常困难。肾上腺外嗜铬细胞瘤除Zuckerkandl器的嗜铬细胞瘤外典型的仅分泌去甲肾上腺素，但有报道胸腔内的嗜铬细胞瘤也可产生肾上腺素。在嗜铬细胞瘤早期，多巴胺和多巴胺代谢产物如高香草酸（HVA）的排泄常正常，如果尿液中多巴胺和HVA的排泄增加，多提示恶性的可能性较大。

（3）肿瘤大小与儿茶酚胺水平：肿瘤的大小与游离的儿茶酚胺转化为儿茶酚胺代谢产物的比例有关。小的嗜铬细胞瘤，肿瘤内的儿茶酚胺的浓度低，但其排出多故尿中VMA与CA的比例低；反之大的嗜铬细胞瘤，肿瘤内儿茶酚胺浓度高但排出少，尿中VMA与儿茶酚胺的比例高。因为小肿瘤排出率高，因此分泌未代谢的儿茶酚胺，具有生物学活性并可产生临床表现这类肿瘤往往在很小时即可诊断。相反，对于能储存较多的儿茶酚胺的肿瘤，在肿瘤内儿茶酚胺即可转化为其代谢产物，分泌有生物活性的儿茶酚胺少，因此在出现临床症状之前，肿瘤就已经较大。了解CA的合成及代谢过程将帮助我们对CA的生化来源，物质组成及代谢产物有明确的认识。其CA的合成代谢途径（图1）CA在体内是通过刺激受体而发挥作用的，其相关的肾上腺素能受体分为α、β及DA受体（DAC）各自又分为α1α2β1β2及DAC1DAC2受体。各种受体受刺激时的生理反应（表2）

（4）肿瘤产生的其他物质：嗜铬细胞瘤除能合成肾上腺素和NE外，也能合成或分泌一些肽类物质，并且这些肽类健康搜索在循环中的水平也可增高，其中包括促肾上腺皮质激素（ACTH）促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、生长激素释放激素（GHRH）、降钙素基因相关肽（CGRP）甲状旁腺素相关肽（PTHrP）心钠素（ANP）、舒血管肠肽（VIP）、神经肽Y物质（NPY）、生长抑素、红细胞生成素及肾上腺髓质素（AM）、α-MSH等这些肽类激素合成和分泌增多的机制不明，似乎不是由于神经刺激所致，可能与嗜铬颗粒分泌通道的反射性活动增加有关。这些肽类激素对临床表现有何影响也不十分清楚，但有些肽类可以引起特殊的内分泌综合征，如FTHrP分泌可引起继发性的高钙血症，红细胞生成素分泌增多导致继发性红细胞增多症

3.家族型嗜铬细胞瘤及其相关疾病

（1）多发性内分泌腺瘤综合征：在多发性内分泌腺瘤Ⅰ型（MEN-1Wermer综合征）中，嗜铬细胞瘤不常见多发性内分泌腺瘤Ⅱ型（MEN-2A，Sipple综合征）则包括嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌和甲状旁腺瘤；约40%～50%的MEN-2A个体可发生嗜铬细胞瘤，其来源于肾上腺髓质增生常为多发性，双侧性的肿瘤周围可有增生改变[弥漫性和（或）结节性增生]，肾上腺外嗜铬细胞瘤罕见；肿瘤分泌的激素主要是肾上腺素，故早期临床症状可不典型，仅有血液或尿生化的改变。多发性内分泌腺瘤Ⅲ型（MEN-2B）由神经节神经瘤表现型（类马凡体型，多发性黏膜神经瘤）、甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤组成，嗜铬细胞瘤的发病率为40%～50%

（2）vonHippel-Lindau综合征（VHL综合征）：vonHippel-Lindau综合征是一种常染色体显性遗传病，由视网膜血管瘤、中枢神经血管网状细胞瘤、肾癌、肾脏和胰腺囊肿及多发囊腺瘤组成。嗜铬细胞瘤的发生率占10%～20%健康搜索，常为多发性的，在不同家族中嗜铬细胞瘤的发病率不同，在某些家族中可高达90%且其发生往往较早。本综合征的病因和发病机制已基本查清，染色体3p25区含有肿瘤抑制基因（tumolsupprssorgeneTSG），由于TSG的突变或缺失可导致血管性肿瘤（良性）、囊肿（肝、肾胰腺等）和囊腺瘤的形成。约70%的病人可伴有肾透明细胞癌，嗜铬细胞瘤的外显率差别很大。但近年来有较多报道指出本征易合并内淋巴囊肿瘤（endolymphticsactumors）是耳鸣和耳聋的重要病因之一。在临床上健康搜索，遇到家族性视网膜、脑组织的血管细胞瘤或多发性胰腺囊肿时要想到VHL综合征可能，但单凭附睾或肾囊肿不能诊断为VHL对无家族史者，必须在具备两个或两个以上的视网膜和（或）脑组织血管网状细胞瘤时，或在具备一个血管网状细胞瘤伴一个内脏肿瘤时才可作出VHL的临床诊断确诊有赖于TSG基因突变的分子生物学检查或证明有3p25区的缺失存在。凡家族成员都必须作DNA或3P25区缺失的筛查试验，阳性携带者必须接受严密的追踪观察。TSG基因（又称VHL基因）含3个外显子，编码两种mRNA，约20%的病人用Southerm分析可查出有生殖系突变（累及所有细胞），27%有无义突变或移码（frameshift）突变，VHL家族成员中阳性检出率约80%，家族中患嗜铬细胞瘤者（VHL2型）约占7%～20%，多数VHL2型家族中的VHL，基因为无义突变，而VHL1型家族（不患嗜铬细胞瘤）的VHL基因为完全缺乏或部分缺乏（因终止密码子提前出现所致）。VHL的临床不均一性来源于基因缺陷和外显率的不均一性，有时，还与肿瘤细胞存健康搜索在嵌合染色体有关。肾上腺髓质和交感神经系统共同起源于胚胎期的交感神经元细胞，经分化演变而成为交感神经节细胞及嗜铬细胞，这些细胞的异常分化而形成神经细胞瘤、神经节瘤及PHEO。其分化及演变过程（图2）。

（3）多发性神经纤维瘤和其他相关疾病：多发性神经纤维瘤有两种亚型（Ⅰ型和Ⅱ型），嗜铬细胞瘤只与Ⅰ型有关，其发病率在多发性神经纤维瘤的人群中高低不一1%～50%。健康搜索在Carney复合征中.常表现为有功能性的肾上腺外的副神经节瘤另外在Sturge-Weber综合征中也常伴有嗜铬细胞瘤。Yokoyma等用甲氧氯普胺（胃复安）试验作为可疑患者的激发试验用于鉴别肾上腺肿块的性质。7例嗜铬细胞瘤病人中，3例阳性，3例阴性，1例假阴性，其敏感性和特异性与24h尿儿茶酚胺测定和MIBG相似，而特异性均为100%，阴性结果并非试验不敏感，而是疾病本身具有不均一的生物学特征所致。曾认为甲氧氯普胺（胃复安）可促进AVP（ADH）分泌，但Coiro等用20mg甲氧氯普胺（胃复安）1次静脉注射未发现血浆AVP有任何变化Hsu等发现，嗜铬细胞瘤（6/7）呈阳性反应，除血压升高外，同时观察试验前后健康搜索的血浆和尿儿茶酚胺变化更有诊断意义，但试验前应停用干扰CA分泌的药物。

实验室检查：

1.血、尿儿茶酚胺及其代谢物测定

（1）尿中CA、香草基杏仁酸、3-甲氧基肾上腺素（MN）和甲氧基去甲肾上腺素（NMN）及其总和（TMN）均可升高，常在正常高限的两倍以上。阵发性者仅健康搜索在发作后才高于正常。因此，嘱咐预先准备贮尿器（内放5ml的6nmol/LHCl），发作后收集血压升高期间（3～24h）尿液及时送检是及时获得诊断依据的关键，同时测尿肌酐量，以每mg肌酐计算其排泄量。同时测定去甲肾上腺素及其代谢物二羟苯丙醇（DHPG），可提高其诊断的特异性。因许多药物和食品如四环素、红霉素、阿司匹林咖啡因、左旋多巴、胍乙啶、可乐定、利舍平、溴隐亭和茶、咖啡、可乐、香蕉等均可影响上述指标的测定，需先停用这些药物和食品。尿CA正常时呈昼夜节律，且在活动时排量增多，大多数嗜铬细胞瘤患者发作时尿CA明显增高，常大于1500nmol/d（250μg）。

（2）血浆CA和DHPG测定：血浆CA值在本病持续或阵发性发作时明显高于正常。仅反映取血样即时的血CA水平，故其诊断价值不比发作期24h尿中CA水平测定更有意义

2.药理试验分为激发和抑制试验：

（1）激发试验：仅对于阵发性患者上述检查又不能确诊时才考虑采用。有一定危险性尤对持续高血压或年龄较高者不宜作激发试验以免意外即使有适应证也应首先做冷加压试验观察患者的血管反应性并随时准备α受体阻滞剂（酚妥拉明），以用于激发后可能出现的严重高血压或高血压危象

①冷加压试验：试验前停用降压药1周、镇静剂至少48h。正常人手臂浸入冰水后血压较对照升高12/11mmHg～30/25mmHg，如血压＞160/110mmHg者，不宜进一步作其他激发试验。

②胰高糖素激发试验：较组胺和酪胺的副作用轻，应列为首选。应先作冷加压试验，待血压稳定后，注射胰高糖素1mg后3min内如血浆CA水平升高3倍以上或血压较冷加压试验最高值增高20/15mmHg以上则为阳性，可诊断为嗜铬细胞瘤。

（2）抑制试验：适用于持续性高血压或阵发性高血压发作期，或上述激发试验后血压明显升高者，主要用于与其他病因高血压或原发性高血压相鉴别一般当时血压≥170/110mmHg或血浆CA水平在5.9～11.8nmol/L（1000～2000pg/ml）时，可应用下列试验。

①酚妥拉明（regitine）试验：酚妥拉明为短效的α-肾上腺素能受体阻断剂，可用以判断高血压是否因高水平CA所致。如注射酚妥拉明后2～3min内血压较用药前降低35/25mmHg以上且持续3～5min或更长，则为阳性，高度提示嗜铬细胞瘤的可能。若同时测定血CA改变，如与血压改变一致，则更有利于诊断的确立。

②可乐定（clonidine）试验：可乐定为中枢性α2肾上腺素能受体激动剂，可减少神经元的CA释放，而不抑制嗜铬细胞瘤的CA释放，故可作鉴别健康搜索。此试验安全，但仅适用于试验前原血浆CA升高者。大多数非本病的高血压患者血压可下降，原发性高血压者的原CA高者可抑制到正常范围或至少为原水平的50%。而大多数嗜铬细胞瘤患者的血浆CA水平不变，或更常见反而升高，但也可存在少数假阴性或假阳性病例必要时可结合胰高糖素激发试验或重复进行。

其它辅助检查：

1.肾上腺CT扫描为首选。做CT检查时由于体位改变或注射静脉造影剂可诱发高血压发作，应先用α-肾上腺素能受体阻断剂控制高血压并在扫描过程中随时准备酚妥拉明以备急需

2.磁共振显像（MRI）可显示肿瘤与周围组织的解剖关系及结构特征，有较高的诊断价值

3.B超方便、易行、价低健康搜索，但灵敏度不如CT和MRI不易发现较小的肿瘤。可用作初步筛查、定位的手段。

4.131Ⅰ-间碘苄胺（MIBG）闪烁扫描对肾上腺外、多发或恶性转移性嗜铬细胞瘤病灶的定位有较高诊断价值同时具有定性和定位意义，但对低功能肿瘤的显像较差，而且受多种药物如利舍平可卡因、三环类抗抑郁药等影响，而致假阴性，故应在检查前1周停用，并在检查前服用复方碘液保护甲状腺。近年，开始应用11碳羟基麻黄碱奥曲肽显像或PET诊断本病。

5.肾上腺静脉插管采血测血浆CA当临床表现和生化检查均支持本病、但上述无创伤性显像检查又未能定位肿瘤时，可考虑采用。操作过程中有可能诱发高血压危象，应准备酚妥拉明以备急用。