2007版美国NCCN非霍奇金淋巴瘤治疗指南解读

2007版美国NCCN非霍奇金淋巴瘤治疗指南解读2009-03-1810:29　稿源：《医师报》

　　美国国家癌综合网络（nationalcomprehensivecancernetwork,NCCN）制定的2007年第一版非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’slymphoma,NHL）治疗指南中使用的仍然是世界卫生组织（WorldHealthOrganization,WHO）2001年版的恶性淋巴瘤分类，NCCN指南再次强调了明确的病理诊断和分型是选择治疗方案的前提条件。

　　这里主要介绍几种我国常见类型NHL的治疗原则和其他一些新进展。

　　滤泡淋巴瘤（FL）属于惰性NHL，约占欧美国家全部NHL的20%，但在我国却远远低于这个比例，大约5%。

　　按照惰性NHL的治疗原则处理，1级和2级FL包含较多大细胞成分或3级FL则应按照弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等侵袭性NHL进行治疗。无大肿块的局限期1级和2级FL患者的治疗应以受累野放疗为基础，虽然联合化疗或扩大野放疗能够延长缓解维持时间，但总生存期（overallsurvival,OS）并无显著延长。因此NCCN指南中推荐的1级和2级FL的首选治疗仍为30~36Gy的受累野放疗，更强烈的治疗手段仅为次选。

　　常规治疗不能治愈具有大肿块的1级和2级FL患者。如果要进行化疗等积极治疗，应综合考虑患者具体情况后再做决定，包括是否有淋巴瘤相关的临床症状、肿瘤是否造成脏器功能障碍、是否有淋巴瘤导致的血细胞减少、肿块是否特别巨大、病变进展是否迅速以及患者的意愿等。

　　治疗方案的选择是高度个体化的，应该考虑到患者的年龄、病变范围、身体状态和治疗要达到的目标。1级和2级FL可以选择的一线治疗方案包括，利妥昔单抗（Rituximab）+CHOP（R-CHOP）、R-CVP、R+氟达拉滨（Fludarabine）、R-FND、利妥昔单抗单药、放射免疫治疗或R-CHOP后续放射免疫治疗。年老或体弱患者的一线治疗方案可选择单药的烷化剂化疗，例如瘤可宁或环磷酰胺，但更推荐利妥昔单抗。可以考虑将利妥昔单抗作为维持治疗。

　　1级和2级FL的二线或序贯治疗可选择自体造血干细胞移植，对经过高度选择的患者可考虑异基因造血干细胞移植，免疫化疗和放射免疫治疗也是可供选择的方案。与一线治疗后的应用相似，如果将利妥昔单抗用作缓解后的维持治疗，则强烈推荐在严格的前瞻性临床研究方案中进行。除特殊说明外，上述治疗方案的选择是没有倾向性的。参加临床试验或观察等待也是NCCN指南中推荐的处理方法。

　　DLBCL是最常见的NHL类型，约50%的患者可以治愈。DLBCL的发病率在全球无明显地域性差异。其他类型的侵袭性NHL，如间变大细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤和3级FL的治疗均参考DLBCL，只是在利妥昔单抗的应用上有所不同。

　　国际预后指数（internationalprognosticindex,IPI）是目前公认的DLBCL的预后判断指标，它由年龄、疾病分期、乳酸脱氢酶（LDH）水平、行为状态ECOG评分、结外侵犯情况构成。年龄是否大于60岁是决定治疗的重要因素，年龄调整的IPI（ageadjustedIPI,aaIPI），以分期、LDH、ECOG评分为基础，适用于年龄60岁以下的患者。

　　DLBCL治疗方案的选择主要与疾病分期和是否存在大肿块病灶等不良预后因素有关。除无明确不良预后因素的早期病例之外，均应给予至少6个周期的R-CHOP方案化疗，并结合大肿块病灶区域的放疗。如果患者初治4周期后仅获得部分缓解（partialresponse,PR），则应继续治疗到6~8周期，仍然为PR的患者均应考虑参加临床试验。对于初治耐药或治疗中进展的患者，均应按照复发病例处理。

　　NCCN指南中推荐的一线治疗方案包括常规的R-CHOP（R-CHOP21）、提高剂量密度的双周方案R-CHOP（R-CHOP14）和R-EPOCH，二线化疗方案包括DHAP、ESHAP、mini-BEAM、GDP、ICE和MINE。上述二线方案均可联合应用利妥昔单抗。

　　与2006年版指南相比，2007指南中新增加了R-CHOP14和以吉西他滨/顺铂为基础的GDP±R。2004年报道的NHL-B2研究结果显示，对于60岁以上的老年患者，与CHOP21相比，CHOP14作为一线治疗的完全缓解率（completeresponserate,CRR）提高16%，5年OS提高约13%，而治疗相关死亡率均在3%左右。在2006年美国血液学会（AmericanSocietyofHematology,ASH）年会上，荷兰HOVON和挪威淋巴瘤研究组报道的研究结果显示，CHOP14方案中加入利妥昔单抗后，老年（65岁以上）侵袭性NHL的CRR提高19%，治疗失败风险（无治疗失败时间，failurefreesurvival,FFS）降低40%（HR:0.60,P=0.004），两组毒性相当。但由于CHOP14应用经验尚少，故指南中仅作为3级推荐。中国人，尤其是老年人，对化疗毒性的耐受程度一般较欧美人差，应用双周方案时应慎重选择病例。我院经验同样显示，吉西他滨和顺铂作为NHL的二线治疗药物疗效较好，毒性较低，应进一步研究二者联合方案对国人的疗效与安全性。

　　在以DLBCL为代表的侵袭性NHL的治疗手段中，高剂量化疗联合自体造血干细胞移植（highdosechemotherapy/autologousstemcelltransplantation,HDC/ASCT）具有重要作用。多个随机对照临床试验已经确立了HDC/ASCT在解救治疗中的地位。因此，解救治疗有效者均推荐给予HDC/ASCT作为巩固治疗。但干细胞移植治疗高危初治患者的疗效与远期毒性仍存在争议，对长期生存的影响尚缺乏大规模前瞻性临床研究的结果。

　　NCCN指南的重点是在西方发病率较高、有较多临床研究结果的淋巴瘤类型。外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的发病率仅占西方全部NHL的6%~7%，临床研究结果和成熟的经验均较少，因此以往的指南中并未关注PTCL。

　　2007年NCCN指南中新加入的PTCL诊治建议考虑到了其异质性的特点。在诊断方面建议进行比较全面的检查。指南还强调，与其他NHL类型相同，细针穿刺细胞学的结果不能用作PTCL的诊断依据，但可以作为确定疾病复发的证据。

　　虽然目前尚无PTCL肯定有效的治疗手段，但原则上按照侵袭性NHL进行治疗，而且在诊断时也要计算IPI评分以判断预后。在指南推荐的诊治方案中，临床试验占有重要地位。

　　PTCL一线治疗中首选的是临床试验，之后才是化疗。一线化疗方案包括CHOP、EPOCH和HyperCVAD/MTX-AraC。对于aaIPI中危或高危的患者，诱导化疗缓解后应给予HDC/ASCT作为巩固治疗。PTCL二线治疗的主要目的有两个：或者为HDC/ASCT做准备，或者仅为姑息性治疗。前者同样首选参加临床试验，其他化疗方案包括DHAP、ESHAP、ICE、miniBEAM或MINE，后者包括白喉毒素抗CD25单抗Ontak、抗CD52单抗、吉西他滨单药或GDP方案联合化疗。

　　国际工作组1999年发表的淋巴瘤疗效评价标准（internationalworkshopcriteria,IWC）是以CT扫描为基础的。随着近年来PET技术的进步和临床经验的积累，PET已开始逐步广泛应用于包括恶性淋巴瘤在内的多种恶性肿瘤的诊断和疗效评价。

　　PET或PET/CT扫描对DLBCL和霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’slymphoma,HL）的疗效判断具有比较肯定的作用。但对于那些氟脱氧葡萄糖（Fluoro-deoxy-glucose,FDG）摄取量不一致的NHL类型，如某些T细胞NHL和FL等惰性NHL，只有将疗后PET或PET/CT扫描结果与疗前的进行对比，才能有效判断疗效。另外，肝脾和骨髓的PET或PET/CT扫描有一定的特殊性。肝脾中出现摄取增高的结节应考虑为淋巴瘤侵犯，如果脾脏标准摄取值（standardizeduptakevalue,SUV）弥漫性增高并超过肝脏，也应考虑为淋巴瘤侵犯。局灶性骨髓摄取增高是受侵的表现，但阴性结果并不能排除诊断。

　　Juweid等进行的研究显示，PET扫描能够比IWC更准确地评价侵袭性NHL的疗效。这种作用更多地体现在不能确定的完全缓解（completeresponseundocumented,CRu）和PR的判断上，PET能够将这两个群体中的病例更明确地区分为CR或PR。根据PET判定的疗效能够更好地判断预后。

　　2007年NCCN指南中新增加了包含PET扫描结果的NHL疗效评价修订标准，该标准取消了CRu。但PET的应用范围主要局限在淋巴结或肿块病灶的判断上，对于肝脾和骨髓受侵的判断仍以查体、CT扫描或活检为标准。

　　HDC/ASCT作为化疗敏感的侵袭性NHL解救治疗的地位已经确认，但多项临床研究的结果并不支持将其作为晚期高危的侵袭性或惰性NHL患者的一线治疗手段，而且HDC/ASCT治疗高度侵袭性NHL的效果并不理想。

　　NCCN指南中HDC/ASCT在DLBCL和FL中的应用并无明显改变，仍然是以侵袭性和惰性NHL的二线解救治疗为主，但新提出了其可以作为复发伯基特淋巴瘤的一种治疗选择。