大骨节病――中国西部的医学谜团

石磊

1992年，物理治疗专家弗朗索瓦・玛蒂厄（FrançoiseMathieu）在菲律宾为无国界医生组织（MédecinsSansFrontières）工作。当时她有些同事在西藏首府拉萨新成立的非盈利性办事处工作，他们发现拉萨地区的两个县里有几十个人患有很严重的骨关节炎。玛蒂厄说：“我的同事们不知道是什么病。他们以前并没有遇到过类似的疾病。”那年春天，当无国界医生组织确定他们面对的是大骨节病时，他们邀请玛蒂厄到拉萨工作6周、探索物理治疗是否能缓解该病的症状。从那时起，玛蒂厄就一直致力于治疗大骨节病。

关节里的谜团。在大骨节病患者体内，损害始于骨骺生长板,进而发展到关节面的关节软骨。病情进一步发展，身体就不能充分更新聚集蛋白聚糖，胶原网破损，纤维断裂，胶原降解。软骨细胞凋亡、丧失其细胞核，但坚持作为鬼影细胞工作，直到死亡组织被疤痕组织所取代。幸存的软骨细胞不能满足分子要修复软骨日常磨损的需求。

一开始玛蒂厄和她的同事们就惊讶地发现，大骨节病只是在西藏的某些地区、尤其是拉萨的东部流行，而其它地方很少、甚至没有此病。他们还发现农民容易患病，但是城镇人口和游牧民则免受其害。

在寻找环境线索的过程中，一个惊人的特性引起了他们的注意。如果把大骨节病发病率的分布图覆盖在中国土壤贫硒（一种微量元素）地区图上，两者的一致性令人震惊。从中国西南的西藏到东北黑龙江省这片弧形地带的土壤的硒含量比世界上其它任何地方都要低（见下面的地图）。这一地区人群体内的平均血清硒浓度大约是每毫升20毫微克，是美国的十分之一。大骨节病几乎仅限于这一贫硒带内。上海冶金学院研究人员1991年的一项研究发现，陕西大骨节病病区的人们平均每天摄入4.6微克硒。西安交通大学的研究人员说，自那时以来，硒摄入量已经有所增加，但是仍远远低于美国建议的每日70微克的摄入量。

硒是令人信服的可疑病因。这种元素是人体二十几种蛋白的组成物质，其中包括保护人体免受氧自由基伤害的一种关键酶――谷胱甘肽过氧化物酶。氧自由基是分子水平的拆迁队，摧毁它们所到之处的一切物质。通过膳食摄入充足的硒可能会有助于抵御癌症和衰老性疾病，这些疾病被认为是因自由基损害日积月累造成的。对骨关节炎来说似乎也是这样：2007年，由北卡罗来纳大学教堂山分校的风湿病学家乔安妮・约旦（JoanneJordan）领导的研究小组报告说，低硒含量导致美国女性患有严重膝关节和髋关节骨关节炎的几率上升。而动物疾病则暗示了硒与大骨节病的联系；卡特森说，新西兰贫硒地区的绵羊患有骺板畸形。

但是研究人员说，仅仅缺硒并不能完全解释大骨节病的病因。虽然贫硒地区许多村庄的大骨节病的发病率高，但是附近的村庄常常免受其害。20世纪90年代中期，玛蒂厄研究小组在西藏进行调查时发现：该地区里不管是患有或未患有大骨节病的儿童都同样低硒。他们还观察到许多儿童患有甲状腺肿：在大骨节病流行的村庄，甲状腺功能减退症的发病率也很高。事实证明，中国许多缺硒的地区也缺碘。

病因还是巧合？大部分大骨节病病例（图上的圆点表示各地村庄的发病率）发生在中国硒含量极低的一片弧形带地区，也就是图上的淡蓝色部分。X线确诊的病例数据显示，自2000年以来大骨节病流行地区的发病率已稳步下降。

玛蒂厄说，在西藏，大骨节病更多的是与缺碘有关，而不是与缺硒有关。急性碘缺失会损害甲状腺功能。由于儿童体内严重的甲状腺功能减退症会损伤骺板并减缓发育，这种病的症状很像大骨节病。然而，在中国大多数大骨节病流行的其它地区，人们广泛食用加碘盐，所以甲状腺功能减退症比较罕见。

大骨节病地区的另一个祸根是真菌。例如，据卡特森描述，在陕西一些村子里，人们几百年来一直生活在发霉的地下住所；卡特森与西安交通大学的曹峻岭合作，自2002年以来已经四次深入大骨节病高发区。他说：“这是一种不健康的环境。”地理也可能是一个因素：大骨节病流行地区带是个气候大熔炉，寒冷干燥的大陆性气流与从太平洋吹来的潮湿空气混合在一起。

20世纪60年代，俄国科学家认为大骨节病是由于食用了被镰刀菌这种常见的真菌属污染的谷物。在中国大骨节病流行的地区，研究人员发现谷物和面包受到大范围真菌污染，包括镰刀菌属、单端孢属和交链孢霉属。这些可能会影响到两种藏族主食：青稞面团烤成的糌粑和青稞发酵做成的青稞酒。玛蒂厄说：“我们在初步研究中发现青稞里的真菌和大骨节病有很强的关联。”

镰刀菌产生的真菌毒素及其同类们特别糟糕。科学家们已经锁定了三个单端孢霉烯族毒素：雪腐镰刀菌烯醇、丁烯酸内酯和T-2毒素。卡特森的实验室已经发现：雪腐镰刀菌烯醇会抑制培养的软骨细胞中的蛋白多糖合成。同样，曹峻岭和同事在《体外毒理学》（ToxicologyinVitro）二月刊上发表报告称，丁烯酸内酯会破坏软骨细胞和工程软骨。

T-2毒素是大骨节病流行地区最丰富的霉菌毒素，它可能是三种毒素中最厉害的。在培养的细胞中，T-2诱发软骨细胞的凋亡，加快一种降解聚集蛋白聚糖的酶的合成，并抑制CD44的产生。被喂食T-2毒素的豚鼠产生了与大骨节病患者类似的软骨损伤。霉菌毒素甚至和硒也有关联。西安交通大学王志伦带领的研究小组2006年在《食品和化学毒物学》（FoodandChemicalToxicology）上发表文章说：在细胞培养过程中，硒阻止了T-2诱发的软骨细胞的凋亡。

但是就像缺硒或缺碘一样，真菌毒素也不能解释大骨节病因的谜团：很多村子食用被霉菌毒素污染的粮食，但村民患有大骨节病的风险并未增加。“这种病就是这样，”卡特森说，“就好像一个拼图游戏，看上去好像排列就绪了，然而又有什么东西把图搞乱。”

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