鼻硬结病

一、概述：

鼻硬结病为较少见的慢性进行性传染性肉芽肿性炎症，最常侵犯鼻部，亦可累及咽、喉、软腭、鼻窦及气管等处，故许多学者称之为呼吸道硬结病。本病发病隐袭，进展缓慢；病人多为青壮年，男性多于女性。鼻硬结病的发病有一定的地区性，虽在世界各地均有发现，但在非洲、中美洲和南美洲、中欧南部和东欧、中东等地相对多见。我国绝大多数省份有病例报告，有的地区病例较集中，有的则散在，山东省是我国鼻硬结病报道最为集中的地区。鼻硬结病的致病菌为克雷伯鼻硬结杆菌（Klebsiellarhinosclerromatis）。将克雷伯鼻硬结杆菌成功地接种于动物并获得鼻硬结病的病例改变的报道极少。Toppozada等（1987）报道将克雷伯鼻硬结杆菌经鼻腔接种于白变种鼠（albinomice），可在其肺中获得硬结病样病变；同时应用猪黏蛋白（hogmucin）者病变发生率较高；克雷伯鼻硬结杆菌可从鼠肺部病变中重新获得。鼻硬结病的发生与病人的免疫功能状况有密切关系，Berron等（1988）对鼻硬结病病人外周血T淋巴细胞亚群进行检测，发现鼻硬结病病人抑制性/细胞毒性T淋巴细胞较健康人增高，提示其细胞免疫功能受到抑制，反映机体对细菌入侵的反应能力下降。一般认为鼻硬结病属低度的传染性疾病，但其传染的方式尚待研究。近年来注意到，鼻硬结病可作为人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者的机会感染，Paul等（1993）报道2例在鼻硬结病流行区的HIV感染者患有鼻硬结病。鼻硬结病的病理组织学改变为慢性炎症，其具有特征性的表现为Mikulicz细胞、Russel小体和克雷伯鼻硬结杆菌。根据鼻硬结病的病理变化，可分为萎缩期、肉芽肿期和瘢痕期3期。萎缩期病变黏膜萎缩结痂，病变局限于黏膜及黏膜下组织，上皮萎缩或乳头状增生，鳞化及角化不全，黏膜下大量浆细胞、淋巴细胞和中性粒细胞浸润，偶见Russel小体及少数Mikulicz细胞。肉芽肿期属鼻硬结病的特征性病变，病变部位可出现许多小结节，并相互融合形成肿块，质硬，可有浅溃疡，覆盖脓痂；显微镜下见病变组织中存在大量Mikulicz细胞，另有大量浆细胞浸润，Russel小体散在，少量嗜酸性粒细胞浸润。瘢痕期上述细胞减少至消失，瘢痕形成。此三期的改变是疾病发展过程中不同阶段的不同表现，在许多病人中可重叠存在。在多个部位联合发病的病人中，不同部位病变的病期常有不同；在同一发病部位中也可见到二种或三种病期的表现，各期病变可相互重叠，缺乏明确的界限。病理检查是鼻硬结病的确诊依据，但某些情况下因Mikulicz细胞及Russel小体尚未形成或已消失而难以诊断，故有时须多次活检。近年来，有学者采用免疫过氧化酶技术对活检组织标本中的克雷伯鼻硬结杆菌进行识别，具有较高的敏感性和特异性。Meyer等（1983）对各种识别活检组织中克雷伯鼻硬结杆菌的方法进行比较，其可靠性均不及免疫过氧化酶技术。病变组织和（或）分泌物克雷伯鼻硬结杆菌培养有助于本病的辅助诊断。鼻硬结病的血清学诊断具有较大的临床意义，采用补体结合试验可望发现临床尚无典型改变的早期病人。
二、鼻硬结病对鼻腔功能的影响：

（一）：对呼吸功能的影响：鼻硬结病的改变常以鼻阈为中心，向前后蔓延，后部鼻腔改变相对较轻。鼻硬结病可导致鼻尖和鼻翼厚肿变大、鼻背隆起、鼻阈变窄变厚、鼻中隔变厚和结节形成、鼻底前部及下鼻甲前端增殖结节、鼻腔肿瘤样增殖块等。肉芽肿期和瘢痕期病变造成鼻腔的狭窄或闭锁，从而出现轻重不等的持续性鼻阻塞；萎缩期病变可因鼻腔结痂而致鼻塞。此外，本病可导致鼻腔、鼻咽及口咽等多部位的增生或瘢痕性狭窄、闭锁，从而形成上气道阻塞。

（二）：对纤毛功能的影响：鼻硬结病导致鼻腔黏膜纤毛破坏和鳞状上皮化生。病人鼻粘膜干燥结痂，鼻甲萎缩，粘膜溃疡形成，溃疡底部有薄肉芽增殖。

（三）：对嗅觉的影响：鼻硬结病可导致鼻黏膜破坏使鼻腔结痂和阻塞，导致嗅觉减退或嗅觉丧失。病变也可发生于嗅区黏膜，从而影响嗅觉功能。

（四）：对鼻腔痛觉的影响：由于鼻硬结病病变组织局部痛觉减退，病人的鼻痛及头痛等症状较少见且较轻。但临床也可见到以头痛、鼻痛为主诉的病人。

（五）：对鼻腔共鸣功能的影响：鼻腔和鼻咽部的肉芽肿期和瘢痕期病变均可导致闭塞性鼻音。

（六）：对鼻窦功能的影响：近年来，随着影像学的发展和内窥镜的广泛应用，注意到许多病人不同程度地累及鼻窦。Soni（1992）采用鼻内窥镜对20例鼻硬结病病人的上颌窦受累的情况进行研究，观察到60%的鼻硬结病人存在上颌窦改变，其形式包括萎缩期、肉芽肿期和瘢痕期病变，上颌窦前下部和内壁更易受累。Gamea（1992）通过鼻硬结病人的鼻内窥镜观察，认为筛窦受累的发生率实际上较以往的估计高。有学者观察到鼻硬结病的肉芽肿组织可造成鼻窦骨质的移位、萎缩或完全吸收，其方式与良性肿瘤相似。


三、治疗方法：

抗感染治疗是鼻硬结病治疗的主要治疗方法，手术治疗在适宜的情况下具有重要意义，放射治疗亦有文献报道。目前认为鼻硬结病的治疗应采用综合治疗，必须在对病人的病情、全身因素和其它各种具体情况进行综合的深入思考的基础上，选择和制订个体化的治疗方案。

（一）：抗感染治疗：抗感染治疗中，须根据病人的情况进行全面的分析，以决定抗感染药物及其用药方法的选择。治疗过程中反复活检有助于制订抗感染治疗的方案和疗程。

1：抗生素类：在抗生素中，目前最常采用的药物仍为链霉素，肌肉注射，成年人每日1g，总剂量60~120g，多数病人仍可获得较好的效果，耳毒性和肾毒性为其突出的不良反应。其它氨基糖甙类抗生素已少用。在四环素类抗生素中，四环素、土霉素等口服应用于鼻硬结病的治疗曾有许多报道，其中四环素口服有较好的疗效。Perkins（1992）对克雷伯鼻硬结杆菌进行体外药物敏感试验，观察到克雷伯鼻硬结杆菌可被复方新诺明、羟氨苄青霉素-克拉维酸盐、氯霉素、环丙沙星、头孢氨苄、头孢呋新、头孢泊月亏等在临床可以达到的浓度下被抑制。Goldberg（1980）采用第一代头孢菌素类抗生素头孢氨苄治疗鼻硬结病取得一定效果。Cone等（1987）采用第二代头孢菌素类抗生素头孢雷特（ceforanide）注射治疗3例鼻硬结病人，总计量120g，疗程2个月，3例病人临床效果均较好，但其中1例仍未能清除克雷伯鼻硬结杆菌。窦艳玲等（2001）在手术切除病变后，采用头孢噻月亏钠与环丙沙星联合用药治疗1例鼻窦硬结病，每日静脉点滴头孢噻月亏钠2g、环丙沙星0.4g（分2次给药），疗程4周，随访半年无复发。尽管许多孢菌素类抗生素对克雷伯鼻硬结杆菌有效，但多须注射给药，长期用药会带来很多其它的临床问题等原因，采用头孢菌素类抗生素治疗鼻硬结病的报道仍不多见，尚缺少大宗病例治疗的经验。

2：喹诺酮类：Andraca等（1993）认为氟喹诺酮类药物用于鼻硬结病的治疗值得研究。环丙沙星氟喹诺酮类中的重要药物，具有可以口服、有较高的组织药物浓度、在巨噬细胞中浓缩、可进行较长疗程的用药等特点，许多学者近年来将其用于鼻硬结病的治疗。Trautmann（1993）采用环丙沙星口服（0.75g,每日2次）治疗1例采用链霉素和四环素治疗无效的鼻硬结病病人，取得较好的短期效果后手术切除病变。Avery（1995）采用环丙沙星治愈1例曾用四环素和复方新诺明无效的鼻硬结病病人。Badia（2001）报道口服环丙沙星治愈1例鼻硬结病人。

3：利福平及其他抗感染药物：Riad（1982）报道利福平治疗鼻硬结病有效。Gamea（1988）报道利福平局部用药可治愈鼻硬结病，之后，Gamea（1990）又通过分组对照和电子显微镜研究进一步证明利福平全身应用和利福平油膏局部应用治疗鼻硬结病均有很好的疗效。Shaer（1981）报告采用2%吖啶黄溶液鼻腔局部用药8周，治疗鼻硬结病安全有效。Shehata（1989）用抗麻风病药氯法齐明治疗鼻硬结病76例，剂量为0.1g（其中10例剂量增至0.3g）,每日2次，疗程3个月，经1年随访后病变消失38例、部分有效31例，未出现严重不良反应，对早期的位于鼻部的病变效果较好。

（二）：手术治疗

鼻硬结病的病变增殖或瘢痕形成，可导致鼻塞、鼻咽部狭窄或阻塞，发生严重的鼻腔和其它呼吸道结构改变和功能障碍。许多病人对抗感染药物治疗不敏感，有时需手术治疗。

1：肉芽肿期病变的手术治疗：活跃的肉芽肿期病变是否适宜手术尚有争议。Rifai（1989）认为活跃的肉芽肿期病变不宜手术。刘云超（2000）认为对局限性增殖、肿块者在抗生素治疗的同时施以手术可缩短疗程，避免畸形发生。近年来的一些经验提示，对某些经慎重选择的肉芽肿期病人，采用手术和抗生素综合治疗可有助于尽快控制病情、恢复鼻腔和鼻窦功能。

孙彦等（1998）报道对3例以鼻腔、鼻窦改变为主的肉芽肿期鼻硬结病病人采用手术和抗生素综合治疗，其中双侧病变增殖致鼻腔阻塞、无鼻窦侵犯的肉芽肿期病人2例，行鼻腔肿物切除，分别肌肉注射链霉素，总量为100g和120g；1例随访3年鼻腔通畅；另1例随访7个月情况良好。左侧鼻腔及筛窦、上颌窦呈瘤样改变的肉芽肿期病人1例，术前肌肉注射链霉素总量为80g无效，行鼻侧切开术清除病变，并给链霉素肌肉注射，总量为100g；该例术后4年左侧下鼻甲出现肿物，活检为鼻硬结病，再肌肉注射链霉素，总量为120g，随访5年未再复发。以上结果显示，对病变增殖严重而影响鼻腔呼吸功能的肉芽肿期病人，可在进行抗感染治疗的同时手术切除病变或成形；对硬结病呈瘤样增生，以及侵犯鼻窦等部位者需切除病变；手术过程中应充分保留可能恢复的组织，减少损伤；手术治疗肉芽肿期病人时，术前需用足量抗生素1周，术中可用抗生素局部注射，术后必须行正规足量的抗感染药物治疗至疗程结束。

韦明壮（1998）对5例病变为局部结节样肿物的鼻硬结病病人（其中上颌窦2例、下鼻甲2例及鼻中隔1例）先行手术切除，再用抗生素治疗，观察1年以上未见复发，取得较好效果；认为可对适当的病人进行手术加抗生素联合治疗。

2：瘢痕期病人的手术治疗：对已有瘢痕形成并导致鼻部畸形的鼻硬结病病人，手术治疗是唯一有效的方法。由于呼吸道硬结病的瘢痕常广泛而深入，较其它病变的瘢痕更难处理；在手术过程中，对瘢痕切除的范围应适度，除切除瘢痕松解狭窄外，不宜过度切除深部瘢痕，否则可能造成术后再度狭窄；术中需尽量避免过多的粘膜损伤，减少创面面积，对创面应移植粘膜或用皮肤覆盖。研究表明，对后遗瘢痕狭窄的呼吸道硬结病病人，采用恰当的手术方法矫治畸形，可获得良好的疗效。Albuquerque等（1992）对鼻硬结病的后遗瘢痕采用二氧化碳激光手术取得较为满意的效果。

（三）：放射治疗

放射治疗应用于鼻硬结病的治疗可抑制病变的的发展，特别对肉芽肿期病变可获得较快的近期效果，但单纯放射治疗后易复发。Toppozada（1986）研究提示放射治疗和链霉素联合应用可使疗效提高。但放射疗法尚可在放射野内诱发恶性肿瘤，其应用于鼻硬结病的治疗须十分慎重，近年采用放射疗法治疗鼻硬结病的报道已很少。

（四）：其它方法

有学者使用其它方法作为鼻硬结病的辅助治疗，以期提高疗效。有报道局部注射透明质酸酶或α-糜蛋白酶，以减轻瘢痕和提高病变组织抗生素的浓度。有学者为加快抗感染药物的治疗效果，在某些情况下使用一定量的糖皮质激素。国内学者在中药治疗鼻硬结病方面积累了一定经验。鼻硬结病的免疫治疗也有初步的尝试。

（五）：治疗后的随访

鼻硬结病经过治疗后，克雷伯鼻硬结杆菌培养转为阴性，活检显示鼻硬结病的特征性病理改变消失，方可认为治愈。治疗中反复多次活检有助于判断停药时机。鼻硬结病是一种易于复发的疾病，无论采用何种方法治疗，经过长期的随访表明，仍有某些病人在治疗后1年至数年内复发，即使治疗后局部活检为阴性者亦可能复发，故对治疗后的鼻硬结病人必须加强随访。



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