目前已证实HCM是一种常染色体显性遗传病，先证者的同胞50%受累，大约50% HCM是由7个编码收缩蛋白基因突变引起，其中肌球蛋白重链基因突变占30%～40%，虽然相同基因突变所致的HCM亲属间常有显著不同的临床表现，但有几项研究表明HCM的表型主要由遗传缺陷所决定，如特定的形态学改变及猝死 的发生等均与某种基因突变有关。
遗传因素（45%）：
原发性肥厚型心肌病可呈家族性发病也可有散发性发病根据流行病学调查结果散发者占2/3有家族史者占1/3家族性发病的患者中50%的HCM病因不明确50%的家系中发现有基因突变遗传方式以常染色体显性遗传最为常见约占76%。
钙调节紊乱（28%）：
临床研究和实验证明肥厚型心肌病患者有钙调节紊乱，尤其是心肌细胞内钙浓度升高与心室舒张功能有关。Wagner等发现肥厚型心肌病患者心肌细胞内钙离子受体数量增加，反映电压依赖性钙离子通道密度增高，这种现象不仅存在于肥厚的室间隔，而且存在于厚度正常右心房心肌，提示受体的增加不是一种继发性改变，而是一种原发性缺陷。
