此病的病因目前尚不清楚。根据研究，有以下几种可能：
(1)遗传因素：本病有地区性发病倾向，即某些地区发病较多。对表明人类遗传特征的物质HLA的研究发现，在白塞病高发病区，病人HLA―B5及HLA-B51的阳性率比正常人高6倍。因此，有人提出，这两种HLA类型所代表的遗传特征可能是白塞病发病的内环境。但是，白塞病病人并非每例均有HLA―B5或HLA―B51阳性。所以，遗传因素还不能肯定为病因。
(2)感染因素：即细菌或病毒侵犯人体引起发病。国内学者发现，本病病人中，有三分之―人过去患过结核病或者正在患结核病，而且部分病人经过治疗结核病后，不仅结核治愈，而且白塞病症状也有好转。近年，人们又发现单纯疱疹病毒和溶血性链球菌也与本病有关，但尚未肯定为本病病因。
(3)免疫失调：医学家们在许多病变部位，如血管周围、脑脊液和血管壁等病损处可以见到与免疫反应有关的淋巴细胞及免疫球蛋白、补体出现;病人血中有自身抗体，如抗口腔粘膜抗体、抗动脉壁抗体等和血中免疫球蛋白升高，淋巴细胞的正常比例消失等等。因此，提示免疫失调在本病发病中占有重要地位。
(4)微量元素：病人病变组织多种微量元素含量增高，如有机氯、有机磷和铜离子。有人发现某些微量元素如锌、硒缺乏与白塞病有关。
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