鉴别诊断：和一期梅毒需要鉴别的疾病有
①生殖器疱疹：初起为微凸红斑，1、2日后形成簇集性小水疱疹，自觉痒痛，不硬，1-2周后可消退，但易复发。组织培养为单纯疱疹病毒，Tzank涂片检查阳性。PCR检测疱疹病毒DNA为阳性。
②下疳样脓皮症：病原菌为金黄葡萄球菌或链球菌。皮损形态与硬下疳类似，但无典型软骨样硬度，周围无暗红色浸润，无不洁性交史，梅毒螺旋体检查阴性。附近淋巴结可肿大，但皮损愈后即消退。
③软下疳：亦为性病之一，有性接触史，由杜克雷(Duery)嗜血杆菌引起。潜伏期短(3-4日)，发病急，炎症显著，疼痛，性质柔软，皮损常多发，表面有脓性分泌物，可检见杜克雷嗜血杆菌，梅毒血清试验阴性。
④结核性溃疡：亦多见于阴茎，龟头。皮损亦为单发孤立浅在性圆形溃疡，表面常有结痂，自觉症状轻微，可检见结核杆菌。常伴有内脏结核。
⑤白塞氏(Behcet)病：可在外阴部发生溃疡，女性亦可见于阴道，子宫颈。溃疡较深，有轻微瘙痒，损害无硬下疳特征，常继发口腔溃疡，眼损害(虹膜睫状体炎，前房积脓等)，小腿结节性红斑及游走性关节炎等，梅毒血清反应阴性。
⑥急性女阴溃疡：下疳型者类似硬下疳，但不硬，炎症显著，疼痛，分泌物中可查见粗大杆菌。
⑦固定性药疹：可见于阴茎包皮内叶、冠状沟等处，为鲜红色红斑，可形成浅在性糜烂，自觉痒，不痛，无硬下疳特征，有服药史，梅毒血清反应阴性。
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