对乙酰氨基酚

对乙酰氨基酚急性过量引起的最严重的不良反应是剂量依赖性的，并且可能发生致命的肝坏死（Thomas，1993）。也会发生肾小管坏死和低血糖昏迷。对乙酰氨基酚过量引起肝细胞损害和死亡的机制是它转变为毒性反应代谢物（见第4章）。对乙酰氨基酚消除的次要途径是与葡萄糖醛酸和硫酸结合。其主要途径是通过细胞色素P450s代谢为有很强亲电子性的中间产物N-乙酰基，对位一苯并醌亚胺（mdash;acetyl&mdashara-benzoquinonimine）。在正常情况下，这个中间代谢物的消除是与谷胱甘肽（GSH）相结合．然后进一步代谢为硫醚氨酸，并由尿中排出。但是，当对乙酰氨基酚过量时肝细胞内的GSH水平枯竭。这将引起两种后果。因为GSH是抗过氧化物起防护作用的重要因子·当氧化物损害时肝细胞变得高度敏感。GSH枯竭时，使得反应性中间产物与细胞大分子呈共价键结合．从而导致酶系统的功能紊乱。

成人一次服用对乙酰氨基酚10～15g（150～250mg／kg）后就会引起肝毒性；20～25g或更高的剂量可能致死。这一毒性作用的机制已经讨论过（见第1章）。对乙酰氨基酚急性中毒最初两天的症状并不能反应中毒的严重性。恶心、呕吐、厌食及腹部疼痛发生在最初的24小时．并会持续几周或更长时间。肝损伤的临床指征多在服用中毒剂量后2～4天变得明最。血浆氨基转移酶升高（有时升高的非常明显），血浆胆红索的浓度也会升高；另外，凝血酶原时间延长。未经特殊治疗的中毒病人中，10％可能发展为严重的肝损害；这部分病人中大约10％～20％最终死于肝功能衰竭。在某些病人也可能出现急性肾功能衰竭。肝活组织检查发现小叶中心坏死，而周边区少见。在非致命的病例．肝损害可在几周或散月后恢复。

服用对乙酰氨基酚4小时后血浆浓度超过300μg／ml或15小时后达到45μg／ml的病人，90％会出现严重的肝损害（每升血浆中天门冬氮酸氨基转移酶活力超过1000国际单位）。可以预测，服药后4小时血浆药物浓度低于120μg／ml或12小时低于30μg／ml时就会产生轻度的肝损害。观察对乙酰氨基酚的血浆半衰期也可推测病人肝坏死的严重程度；上面提到血药浓度数值持续超过4小时，提示将可能发生肝坏死，如果超过12小时就可能出现肝昏迷。