遗传性血色病的治疗

●铁在实质细胞内，尤其在肝内过量积聚是遗传性血色病的主要病理生理学基础。减少体内铁负荷是本病治疗的关键。l放血治疗是本病治疗的基石。每周1次或2次静脉放血500ml，间隔时间以下次放血前血红蛋白和红细胞压积未恢复至原有水平为准。待血清铁蛋白降至30～50ng/ml，运铁蛋白饱和度降至50%以下后，可每2～3个月放血一次，直至每年3～6次，以维持运铁蛋白饱和度在50%左右。●络合剂去铁敏疗效远较放血疗法差，有报告该药可提高生存率，阻止肝纤维化的发展。●如果诊断和治疗延迟，患者已进入肝病终末期，则应考虑作正位肝移植。●家族成员筛查的目的在早期诊断，早期获得有效治疗。应测定运铁蛋白饱和度、铁蛋白水平以及HLAdi定型（A和B位点），筛查先证者一级乃至二级亲属。对于查出的无症状性纯合子，可作肝活检，也可先作静脉放血治疗，必要再作肝活检。

遗传性血色病（hereditaryhemochromatosis,genetichemochromatosis）系HLA相关性遗传性疾病（HLA-linkedinheriteddisease），由于胃肠粘膜过量吸收铁，引起铁过量沉积于肝、心、胰腺等脏器的实质细胞，最终引致受累器官的组织细胞坏死和损伤、纤维化和功能异常[1]。本病的候选基因称为HFE，编码一种主要组织相容复合物（MHC）Ⅰ型样蛋白分子，该分子与b2微球蛋白相互作用，从而在细胞表面得以正常表达。已知此种蛋白含有肽结合性结构阈、免疫球蛋白样结构阈、穿膜区和短胞浆尾等4部分。HFE基因可发生两种错义突变：一种突变引起编码蛋白内282位胱氨酸被酪氨酸替代（Cys282Tyr）,另一种突变引起63位组氨酸被门冬氨酸替代（His63Asp）。83%的典型遗传性血色病表型为Cys282Tyr突变纯合子，4%的患者为混合性杂合子，即一个等位基因含Cys282Tys突变，另一个等位含His63Asp突变。来自美国、法国和澳大利亚的报告也发现100%的具有遗传血色病家族史的血色病患者为Cys282Tyr纯合子[2]。

治疗原理过量铁的吸收和在体内沉积是引起本病的主要机制。正常肠吸收铁分为三相：粘膜摄取、细胞内储存和从浆膜面转移。正常人每日吸收的铁为1～2mg，在遗传性血色病患者铁吸收达每日3～6mg。已知本病时粘膜摄取和细胞内储存铁与正常人无异，而铁从浆膜面转运入血则明显增加。目前认为本病时代谢缺陷主要在调节铁从肠细胞基底侧面流出的蛋白上。前已述及，MHCⅠ型样蛋白需与b2微球蛋白相互结合始能维持肠细胞正常功能，在HFE内Cys282Tyr突变时，这种结合不能活化，从而铁吸收异常。铁过量从肠细胞转移入门脉循环，引起运铁蛋白饱和度和非运铁蛋白结合性铁（nontransferin-boundiron,NTBI）（与柠檬酸盐螫合）增加，过量铁进入肝内并被肝细胞摄取。遗传性血色病时另一重要的现象是过量铁主要沉积于实质细胞内，而网状内皮细胞内则很少，提示本病缺陷也存在于网状内皮细胞内。可能在网状内皮细胞内存在与肠细胞内同样的异常蛋白机制，引起铁从这些细胞内释放增加。本病时，肝纤维化和肝硬化是主要表现和结局。一方面肝细胞内铁引起脂质过氧化，导致微粒体、线粒体和溶酶体等细胞器膜依赖性功能异常，进而促发肝细胞损伤和死亡，另一方面Kupffer细胞在吞噬受损的含铁肝细胞后被激活，产生前成纤维性细胞因子，转化生长因子（transforminggrowthfactor），进而剌激星形细胞活化，产生大量胶原，导致病理性纤维化（图5.23-1）。关于铁引起肝细胞损害的分子学基础,尚不完全清楚。在铁负荷过量情况下,肝细胞保持铁处于非毒性、蛋白结合性高铁状态的能力增强，从而使得细胞内亚铁量不致过高，可使得细胞浆内有大量低分子螫合铁存在。当细胞内有还原剂存在时（抗坏血酸、NADPH、O2-），NTBI和从铁蛋白动员出来的铁便启动过氧化过程。例如，亚铁能与形成的脂质过氧化物（LOOH）起反应，形成氧根（LO）和高铁（Fe3+），进而引起肝细胞损害。综上所述，铁在实质细胞内，尤其在肝内过量积聚是本病的主要病理生理学基础。减少体内铁负荷是本病治疗的关键（1、2）。本病是遗传性疾患，纠正基因缺陷是最理想的治疗，但由于本病的基因缺陷尚未完全阐明，文献中尚未见有关本病施行基因疗法的报告。由于本病易于早期诊断，放血疗法简便、有效，因此一般认为无需给予基因治疗（1、2）。

血色病胃肠吸收铁增加肝实质内铁负荷增加

细胞器膜脂质过氧化Kupffer细胞激活

溶酶体脆线粒体氧化微粒体酶和前成纤维性细胞因子释放性增加和钙离解细胞P-450.b5代谢减弱改变星形细胞活化

细胞损伤死亡纤维化肝硬化原发性细胞癌

图5.23-1血色病时肝细胞损伤\肝纤维化和肝硬化的机制

治疗方法放血疗法（phlebotomytherapy）是消除体内铁储存的唯一措施，也是本病治疗的基石（表5.23-1）（3）

治疗l每周静脉放血全血500ml，直至血细胞压积降至37%以下l每2～3个月测定运铁蛋白饱和度和铁蛋白，以观察对治疗的反应l一旦铁储备耗竭（铁蛋白<50ng/ml，运铁蛋白饱和度<50%）则静脉放血减少至2～3个月放血1单位

家族成员的筛查l对所有一级和二级先证者亲属检测空腹血清运铁饱和度和铁蛋白l如果上述试验中任何一项升高，作肝活检，进行组织化学（普鲁士兰染色）和肝内铁含量测定l对先证者同胞兄弟姐妹，作HLA定型（A和B位点），如果结果显示HLA与先证者相同，或血清铁升高，则作肝活检

方法每周1次或2次静脉放血500ml（相当于铁250mg）。放血间隔时间以下次放血前血红蛋白和红细胞压积未恢复至原有水平为准，一般以间隔一周为宜。除非患者不能耐受，治疗初期间隔时间不宜超过一个月。疗程视患者原有铁储备量和对治疗的反应而异，对体内铁储量>30g、年龄较大、病情较重的患者，可能需2～3年的时间。Edward等对35例血色病纯合子作放血治疗，每次放血500ml，其中20例男性，平均每例放血68次，10例女性平均每例放血25次。在治疗期间，血清铁蛋白水平进行性下降，在初期下降最明显，平均每移除2mg铁可使铁蛋白下降1ng/ml，后期则下降较少，需移除4mg铁方才铁蛋白降低1ng/ml。血清铁水平和运铁蛋白饱和度在初期往往维持较高水平，直到体内储存铁耗竭才会明显下降，当血清铁蛋白降至30～50ng/ml，运铁蛋白饱和度降至50%以下时，红细胞压积也下降，提示体内已处于铁缺乏状态。此后，放血的次数应逐步地减少，可每2～3个月放血一次，直至每年3～6次，以维持运铁蛋白饱和度在50%左右。疗效不作放血治疗的患者，5年生存率18%，10年生存率10%，而在接受放血疗法的患者，即使有肝硬化存在，其5、10年生存率分别达66%和32%。Milder等报告接受该治疗的病例在诊断后5年和10年的总生存率达70%。放血治疗后体内铁耗竭情况明显影响预后（3、4）。在一份报告中，77例经正规放血疗法的患者，18个月后体内铁耗竭，其生存率与正常人相似，而在另75例18个月内储存铁未耗竭的患者，生存率仅60%。接受过放血疗法的患者死亡后体内铁储存量明显地高于生存者（前者32%，后者21%）。约50%的病例在放血治疗后肝功能改善，肝肿大缩小，甚至肝纤维化和肝硬化也可部分地逆转。Bomfords和Williams报告85例血色病患者中68例有肝硬化或门脉性纤维化，治疗后7例肝组织学得到中度改善，提示在有明确肝硬化存在的患者，仍应进行放血治疗。但即使作了有效的放血治疗，合并肝硬化的患者中仍约有1/3最终发生肝细胞癌。糖尿病的改善率相对较低，仅见于不到1/3的病例，一般不能减少胰岛素用量，提示这种胰岛素依赖性糖尿病患者胰岛b细胞的损害是不可逆的。皮肤色素沉着在铁清除后可改善。有效的放血疗法可于50%的病例使生育功能改善或恢复正常。乏力、不适、昏睡和右上腹痛在治疗后也均能改善。放血疗法不能阻止本病患者关节病变的发生和发展。血色病患者急性死亡的最常见原因为心肌病变和心律失常。Milder等报告约1/3的患者发生充血性心力衰竭，50%以上心电图显示心律失常和低电压。如不作放血治疗，全部伴有充血性心力衰竭和78%单纯有心电图异常的病例最终发生进行性不可逆性心脏病变，而放血疗法可使心肌病变改善。Dabestani等报告7例患者的心脏异常在放血治疗后逆转。

络合剂治疗去铁敏（Deferoxmine,DF）是一种络合剂，这是一种从特殊的链球菌属（streptomycespilosus）分离出来的三羟酰胺衍生物，在肝细胞内与铁形成稳定复合物-铁羟酰胺酸，最终从肾排泄。去铁敏与其他重金属或稀有元素不形成复合物，故不影响其他金属的代谢。去铁敏血浆半寿期甚短，仅5～10分钟，因此必须每天持续输注以获得最大的排铁效应。一般给予静脉输注，每天持续8～12小时，每周输注5～6次，剂量0.5～4.0g/d；也可通过袖珍式输液泵作皮下持续输注。也可肌注，但效果差。该药在胃肠内不易吸收，故不能口服。同样维生素C可增加去铁敏疗效，但因维生素C作为还原剂，可促进Fe3+转为Fe2+，引起一些具有毒性的氢氧根离子和氧离子产生，故剂量不宜大。去铁敏的疗效远较放血疗法差，一般每天清除铁20～90mg，应根据体内铁负荷的间接指标如血清铁蛋白、运铁蛋白饱和度调整其剂量。已有三份报告显示该药可提高生存率，阻止肝纤维化的发展。去铁敏不良反应主要为对视听觉的影响。有报告89例年龄3～27岁的患者接受持续皮下输注去铁敏后，其中22例听力和9例视力减退。听力测验于2例患者显示中心性视力和偏心性注视减弱，停药后好转，但视神经萎缩依然存在。另2例视力急剧减退的患者在停药后仅部分改善，内一例且发生色视丧失。另有5例黄斑区呈退色性改变，但色觉和视力均正常。上述不良反应主要见于应用较高剂量去铁敏的患者。去铁敏的毒性也发生于血清铁蛋白水平较低的患者，提示未络合铁的去铁胺可在组织内聚集而引起毒性作用。去铁敏也可引起白内障、夜盲（5）。对症治疗对于伴有糖尿病的患者，给予胰岛素治疗。但需注意的是，并发于血色病的糖尿病患者胰岛素抗性的发生率甚高，为一般糖尿病的100倍以上，这种现象尤多见于出现糖尿病症状后的初3年内和放血疗法开始之前，胰岛素的用量可达到200～4640u/d。合并肝损害时胰岛素抗性更易发生，并随着肝功能改善而消减，皮质类固醇对胰岛素抗性有一定的治疗作用。伴有门脉高压、腹水、食管静脉曲张者的治疗与一般肝硬化相似；对伴有心律失常和充血性心力衰竭者应予抗心律失常药物和强心利尿剂治疗。肝移植如果诊断和治疗延迟，患者已进入肝病终末期，则应考虑作正位肝移植（6）。此种患者肝外组织内常有较多铁沉积，肝移植后死亡率高于因其他原因而作肝移植者，死因常为感染或心脏并发症。术前给予静脉放血或铁络合剂治疗可减少肝移植后死亡率。

家族成员筛查家族成员筛查的目的在早期诊断，早期获得有效治疗（1、7）。一旦先证者得以诊断并开始治疗，应立即对其家族成员进行筛查。可采用测定运铁蛋白饱和度、铁蛋白水平以及HLAdi定型（A和B位点），筛查先证者一级乃至二级亲属。如果亲属HLA与先证者相同，则为遗传性血色病纯合子，如果具有先证者HLA半型（heplotype），则为血色病杂合子。对于兄弟姐妹中通过HLA定型查出的无症状性血色病纯合子，可作肝活检，也可先作静脉放血治疗，必要再作肝活检。如果亲属的HLA与先证者完全不同，则说明为正常纯合子，不会发生血色病。如果HLA研究不能得出明确结论，应对上述儿童在10～15岁期间定期检查，如果运铁蛋白的饱和度或铁蛋白水平完全正常，则应每隔3年作一次铁储备状态筛查，直至35岁以后。

讨论早期治疗的重要性对于临床上已有明显症状和体征的遗传性血色病患者，往往已属肝硬化期，治疗效果显然不佳。如果能通过筛查血清铁、铁蛋白或运铁蛋白，或检查血色病患者家族成员，有望发现早期无症状性病例。通过上述筛查，约75%病例是无症状性，少于25%的病例有肝硬化、糖尿病和色素沉着。对早期病例及时采取放血治疗，其疗效显著高于对症状性病例的治疗。

治疗和预后的关系肝硬化和糖尿病的存在对预后有重要影响。Niederau等报告无肝硬化或糖尿病存在患者的寿命实际上与年龄和性别相当的正常人无异，在有肝硬化的患者，5和10年生存率分别为90%和70%，有糖尿病存在的患者，分别为90%和63%，提示该两种并发症可明显地增加死亡率，有人报告伴有肝硬化、糖尿病、原发性肝癌、心肌病变的患者死亡率分别是相应正常人的13、7、220和306倍（表5.23-2）（5）。放血疗法对已经形成的肝硬化、门脉高压和胰岛b细胞广泛破坏的糖尿病往往影响较小，故治疗宜在早期进行。在无症状期如能作有效放血治疗，常能阻止进展型肝硬化和糖尿病发生。肝肿瘤见于29%的接受治疗的病例和19%未经治疗的病例，且仅见于已有肝硬化的患者，一般发生于诊断肝硬化后7.7年，说明肝硬化的存在是肝癌发生的必要条例。预防肝癌发生唯一措施是在肝硬化发生前即进行有效的放血治疗（5）。前已述及，心脏并发症是本病患者重要死亡原因。复习216例遗传性血色病，发现有二种类型心脏病变，即充血性心肌病变和隐匿性心电图异常。尸检中于70%的病例心脏内可见局灶性弥漫性铁染色，约43%的心肌活检显示房室结和传导系统受累。心内膜内一般无铁沉积，故心肌内膜活检的诊断价值不大。临床上对血色病患者应充分考虑到心肌病变的可能，早期予以放血治疗，并在治疗中观察心脏的反应，及时予以各种治疗措施。放血疗法对本病时性功能减退和伴发的关节炎无效。

表5.23-2血色病的死亡原因死亡原因死亡率比率占全部死亡病例的%肝癌22030肝硬化1319糖尿病76心肌病变3066共163例遗传性血色病，其中53例死亡;死亡率比率指患者实际的死亡率与在正常人期望的死亡率之比;其余39%死亡病例死于其他原因

饮食疗法的地位在放血疗法期间，应给予高蛋白饮食。在伴有低白蛋白血症患者，可将血浆蛋白分离后再输入。无铁饮食因乏味难吃，且一般饮食中含铁量与放血疗法清除的铁量相比，微不足道，故一般不列入治疗措施。有人主张口服磷酸盐，可结合肠内铁，阻碍铁的吸收，但排量有限，一般也不用作常规治疗。抗坏血酸作用遗传性血色病患者抗血酸（维生素C）代谢异常。在非洲，某些居民摄食的食物中含铁量很高，以致常发生抗坏血酸缺乏和严重的坏血病。在实质细胞大量铁沉积的情况下，抗坏血酸分解代谢加速。输血性血色患者也偶有抗坏血酸缺乏。在去铁敏治疗的同时给予抗血酸可增加铁的排泄。另一方面，抗坏血酸缺乏可减少铁从网状内皮细胞释放。临床上曾有报告在输血性铁负荷过量患者给予抗坏血酸后，发生严重心脏毒死，死于心力衰竭，推测此系由于给予抗坏血酸引起铁在体内再分布，从网状内皮细胞移居实质细胞，并使Fe3+还原为Fe2+，以致一些具有毒性作用的氧离子和氢氧根离子形成，造成对心脏的毒害作用。因此在血色病患者，邻界性抗坏血酸缺乏可能有一定的保护作用。临床上对一般病例无需额外补充抗坏血酸，即使为了增强去铁敏的疗效而应用，其剂量宜小，每日100～200mg即可（5）。维生素E的应用前已述及，脂质过氧化可能是血色病时组织损害的机制，因此推测抗氧化剂a-生育酚（Tocopherol）（维生素E的主要形式）可能有防止或减轻组织损害作用。已知在伴的继发性血色病的地中海贫血患者，血浆内a-生育酚水平与体内铁储积量之间呈反比例关系；脾内a-生育酚含量降低；血浆a-生育酚减少的同时伴有红细胞内脂质过氧化增加，实验中发现，维生素E缺乏的动物在注射铁后，体内出现脂质过氧化现象。因引，从理论上给血色病患者补充维生素E可能有防止或减轻组织进一步损害的作用（5）。戒酒的意义血色病患者应严格戒酒，因为酒精对铁沉积所致的肝损害有协同作用。临床上发现接受放血治疗的患者，如不戒酒，其生存率往生育明显低于戒酒的患者（5）。关于继发性血色病与无肯定病因可寻的遗传性血色病不同，继发性血色病有明显病因存在，主要见于：①慢性贫血（再生障碍性贫血、慢性肾衰竭、顽固性贫血）时，输血60～100次以上者，往往有铁在实质细胞内沉积而引起器官损害。当铁聚集达10g时，出现肝、内分泌症状和心律失常，当聚集75～100g时可发生充血性心力衰竭。②血透析患者也会发生铁沉着，一份报告150例长期接受血透析的患者中，41%的血清铁蛋白超过2000mg/ml，且铁蛋白水平与输血史长短密切相关。③某些贫血患者，如地中海性贫血、遗传性镰状细胞症、顽固性成高铁红细胞性贫血、先天性异常红细胞生成性贫血，常发生血色病，其发生机制主要由于无效红细胞生成引起铁吸收增加。有认为地中海性贫血时铁正平衡主要由于血管溶血，引致肝摄取血红蛋白-结合珠蛋白复合物（hemoglobin-haptoglobincomplex）增加，这些复合物在肝内被固定，不能被利用，从而引起肠内铁吸收增多。④新生儿铁负荷过量（neonatalironoverload）是一特殊综合征，家族研究未显示HLA相关性血色病的证据，但铁吸收过量，本病又称为非洲铁过量症（Africanironoverload）。上述各种原因引起的铁在体内过量负荷及所造成的后果，与遗传性血色病时相似，而且，肝、胰和心脏受累可比遗传性血色病时发生更早，这提示应早期给予络合剂以预防性治疗。放血疗法适用于不伴贫血的非洲血色病、迟发性皮肤卟啉症等引起的继发性血色病。在迟发性皮肤卟啉病时，放血治疗可减少肝内血卟啉的过度生成，即使肝内无铁过量的证据，也能使皮肤和肝的异常得以改善。一般清除4g铁即可使卟啉症症状缓解。在并发血色病的酒精性肝病患者，放血疗法虽可减少肝内铁过量负荷，但对本病的转旧影响甚小，这可能因为铁积聚（一般￡10g）在本病时所起作用不大。放血疗法不适用于合并贫血的继发性血色病，特别在地中海贫血时。去铁敏的疗效远较放血疗法差，一般每天清除铁20～90mg。已有三份报告显示该药可提高生存率，阻止肝纤维化的发展。对继发性血色病看来预防重于治疗。凡长期输血的患者和伴有骨髓无效造血的贫血患者，在治疗原发病的同时，应给予去铁敏预防性治疗，并根据血清铁蛋白、运铁蛋白饱和度和血红蛋白水平，及时调正去铁敏剂量。