药物性肝损害及肝病患者的合理用药

药物性肝损害及肝病患者的合理用药来源：医师网作者：百济动态发布时间：2007-9-811:00:00

缪晓辉　第二军医大学长征医院

编者按：众所周知，肝脏具有强大的代谢、解毒和免疫功能，但肝脏又是特别容易受到损害的器官，当肝脏受到损害后，进行药物治疗时就必须十分谨慎。对肝病患者的合理用药问题是临床医生必须面对和引起高度重视的问题。肝脏处理药物过程无论采取何种给药途径，大多数药物会通过血流进入肝脏，并在肝脏被处理。参与处理过程的酶主要是，由细胞色素P450（CYP450）家族组成的一相酶和在药物分子上添加某些化学基团而改变药物特性的二相酶。药物在酶的催化作用下改变理化性质，包括毒性减低，由脂溶性变为水溶性而利于排泄等。肝损害病因和程度及其对药物代谢的影响肝损害因素可分为可避免和不可避免两类。自身免疫性肝炎、垂直传播的慢性乙型肝炎、先天性肝病等属于前者；而酒精性肝炎、某些药物性肝炎、某些脂肪性肝炎等则属于可以避免的因素。一般来说，可避免的肝损害因素，在祛除病因后肝脏损害会减轻或终止；而不可避免的肝损害，也可以通过有效的治疗而控制病情。但遗憾的是，不少肝病目前还缺乏特效治疗药物，即使是近年来药物研发进展迅速的慢性乙型肝炎治疗领域，前景仍然不十分乐观。如果肝损害未得到有效控制，就会发展为严重肝病或者不可逆的终末期肝病，包括肝衰竭、肝硬化、肝癌等。不论什么原因引起的肝病，一旦严重影响了肝脏的储备能力，势必导致肝脏的药物代谢功能降低，结果药物半寿期延长，血药浓度增加。其机制主要是参与药物代谢的酶的催化代谢功能发生改变。需要注意的是，CYP对药物的作用并不完全是“解毒”，某些酶亚型可以使药物毒性增加，如果某一酶亚型活性降低，则在不同亚型酶之间的相互作用下，可能会使某种药物的毒性增加或下降。换言之，若“解毒”酶活性下降，“增毒”酶活性就会相应提高。值得一提的是，某些慢性肝病患者，也包括老年人，体内代谢酶活性并不像我们所想的那样低下，甚至是完全正常的。这点提示我们，当前应用广泛的多种补充酶活性的药物，可能没有太大的“保肝”作用。药物性肝损害的可能机制1.药物的直接肝毒性对肝脏有直接损害的药物已经逐步被淘汰，例如早年用于治疗血吸虫病的锑剂目前已经不再使用。但是，少数药物尽管有肝毒性，但在严格掌握适应证、控制使用剂量、严密观察不良发应的前提下，仍在临床应用，如治疗恶性肿瘤的斑蟊、三氧化二砷（砒霜）等。一些抗肿瘤药物和抑制器官排斥反应的药物，虽然有肯定的肝毒性，但也不得不使用。2.药物的间接肝毒性包括两个方面：（1）某类药物可能会提高或降低肝脏某种CYP亚型的活性，从而导致另一类药物的代谢异常，使该药在体内蓄积而增加毒性。（2）变态反应：研究证实，某些药物是半抗原，进入体内后与白蛋白等结合而成为抗原，诱导免疫性肝损害。抗结核药物的肝毒性可能就与变态反应有关。3.不可预测的肝脏毒性（1）不少药物之间具有配伍禁忌，而目前我们对药物之间的相互作用仍然知之甚少，尤其是多种药物混合使用时，几乎无法预测它们在体内发生化学反应后将产生哪些产物，更无法预知哪种产物将导致肝损害。（2）药物赋型剂以及药物不纯导致的毒性。（3）Ⅲ期药物临床试验未发现的药物毒性。“反应停”事件已经给了我们深刻的教训，即Ⅲ期临床尚不足以肯定某种药物的绝对安全性。这也是近年来强调Ⅳ期临床重要性的原因。

肝病患者用药要点1.肝衰竭患者由于部分医务人员急迫地“退黄，保肝，促进肝细胞再生”，指征不强地使用各种预防并发症的药物，出现并发症后没有个体化地把握用药类型、剂量和疗程等，结果过度治疗，使肝衰竭患者在接受肝移植前的病死率仍然较高。有报道指出，我国肝癌患者平均存活时间远远低于美国，原因与过度治疗有关。我们曾遇到肝衰竭患者放弃治疗后自然恢复的个案；我们也发现少数肝癌患者经过反复介入治疗后，最终不是死于肝癌，而是死于肝衰竭。曾有1例肝衰竭患者在外院用了多达13种药物，病情却不断加重，而在我们简化用药后，患者病情很快好转。可见应当避免过度用药。2.肝硬化患者如果不考虑肝硬化的病因，可以把肝硬化分为静止期和活动性肝硬化，或分为代偿性和失代偿性肝硬化。活动性肝硬化说明肝损害的病因持续存在，虽然并不一定处于失代偿状态，但肝病在不断加重；失代偿肝硬化提示肝脏的储备能力严重降低，而且也可能处于活动性状态，会很快发展为终末期肝病。对这两种情况，临床医生在用药和选药时需要特别慎重。与肝衰竭的用药原则相似，不仅要严格把握适应证，避免使用肝损害药物，更要减少用药种类。另外，还应尽可能祛除病因。目前主张对存在病毒复制的慢性乙型肝炎肝硬化患者进行抗病毒治疗，这样做甚至可使失代偿肝硬化患者Child评分“升级”，而不必肝移植或延缓肝移植手术时间。3.病毒性肝炎患者急性病毒性肝炎（包括甲型、戊型病毒型肝炎以及非嗜肝病毒型肝损害）属于自限性，原则上不要过于积极用药，除了少数长期瘀胆或合并其他肝炎病毒感染的患者外，一般以保证休息和摄入易消化吸收的食物为主。但是，临床上仍然存在治疗过于积极、用药过多的现象，有些属于过度治疗。就慢性病毒性肝炎而言，抗病毒是治疗的关键措施。据调查，在针对慢性丙型肝炎和乙型肝炎防治的两部指南颁布和全国巡回讲解之前，仅有不足20%专科医生认为抗病毒治疗是首要的。抗病毒治疗的问题请参阅相关文献，现仅就两个问题谈个人看法：（1）保肝、降酶和退黄药物。目前这类药物使用非常广泛，有与抗生素滥用相类似的情形。姑且不论在没有祛除病因的情况下使用这些药物能否达到“保、降和退”目的，需要特别指出的是此类药物本身就有潜在的肝脏毒性。“保肝药”同样要经过肝脏处理，过度使用“保肝药”不仅增加肝脏负担，而且由于药物生产工艺、赋型剂、药物相互作用等，都可能“损肝”而非“保肝”。（2）肝脏发生病毒感染后，其药物代谢发生异常。我们的研究证实，慢性乙型肝炎病毒感染者，CYP家族的3A4对睾酮的代谢灭活速度和水平明显低于正常人群。据此推测，各种肝病患者很可能存在肝脏药酶活性的异常改变。因此，对于此类患者，由于罹患其他疾病而需要用药时，需要认真评估和密切观察。4.其他肝病酒精性肝病不仅直接损害肝实质，即所谓酒精性肝炎，还可能同时合并酒精性脂肪肝，我们要对这种“双重损害”予以重视。临床医生颇感棘手的是不能停止使用有害肝脏的药物，如抗结核药、降糖药等，对于这类患者如何把握“用、换和停”不能不说是一种艺术，需要在临床实践中不断积累经验。另外，对于药物性肝损害本身也应给予恰当的处理，对长期瘀胆患者，要掌握好糖皮质激素的适应证、使用剂量、使用时间和撤药速度。合并其他肝病的药物性肝损害患者，其临床表现常常较重，不少慢性乙型肝炎患者因为不合理用药而发展为肝衰竭，而且病死率更高，要引起高度重视。自身免疫性肝炎是难治性肝炎，目前还存在诊断混乱的问题。长期使用糖皮质激素或者免疫抑制剂都需要经过缜密思考、权衡利弊，并注意随访观察。