β受体阻滞剂应当成为快速心律失常治疗的基础用药

β受体阻滞剂在急性心肌缺血、心力衰竭、高血压、肥厚性心肌病等多种重要而常见的心血管疾病中的应用与研究十分广泛，应用地位日趋重要，已成为上述多种心血管疾病的一线用药和基础用药。β受体阻滞剂对这些心血管疾病的危险事件、总死亡率的降低与控制起到了不可低估的作用。相比之下，β受体阻滞剂，尤其是静脉注射的β受体阻滞剂在心律失常治疗中的应用与研究相对滞后，因而造成临床医生对其在心律失常治疗中的重要作用缺乏深刻的理解和认识，并使其在临床的广泛应用受到了束缚和限制。本文将结合ESC的“b肾上腺素能受体阻滞剂专家共识文件”中有关心律失常的专题内容，对β受体阻滞剂治疗心律失常的特殊机制、应用的适应证及方法等问题进行剖析及讨论。一、β受体阻滞剂治疗心律失常的独特的机制有关β受体阻滞剂治疗心律失常的机制，国内专业书籍中的介绍多数笼统、简单，仅作十分概括而泛泛的阐述，使临床医师对其确切的抗心律失常的作用机制模棱两可，大大影响了临床医生主动和积极地应用。实际上，β受体阻滞剂治疗心律失常的机制十分独特。1、广泛的离子通道作用治疗快速性心律失常的药物根据其对细胞膜离子通道的作用，可分成4类，见表1。表1治疗快速性心律失常药物的分类类别制机物药Ⅰ阻断钠通道（钠内流）利多卡因普罗帕酮Ⅱ阻断β受体（三者兼有）美托洛尔阿替洛尔Ⅲ阻断钾通道（钾外流）胺碘酮索他洛尔Ⅳ阻断钙通道（钙内流）维拉帕米地尔硫卓从表1可以看出，做为Ⅰ类、Ⅲ类和Ⅳ类抗心律失常药物，对离子通道的作用是特异性的，是“专业”抗心律失常药物。而β受体阻滞剂选择性与b肾上腺素能受体结合，竞争性、可逆性地拮抗b肾上腺素的作用，进而产生广泛的离子通道作用。当机体受外源性或内源性儿茶酚胺刺激时，体内的儿茶酚胺浓度可增加100倍至1000倍，表现为交感兴奋、交感过度兴奋、交感风暴等不同状态。当儿茶酚胺与心肌细胞的β受体结合后，通过一系列的酶促作用，发生连锁的瀑布反应。最初是递质和受体的结合，并与心肌细胞膜上的G蛋白耦联在一起，激活了腺苷酸环化酶，使心肌细胞的ATP向cAMP的转化异常增强，cAMP的增多使蛋白激酶A的磷酸化过程增强，使与磷酸化相关的Ca2+，K+，Na+等离子通道的构型改变，离子通道的通透性改变，最终导致Ca2+和Na+向细胞内的内流增加，K+向细胞外的外流增多。交感神经兴奋后，这一广泛的离子通道作用可引起：①4相自动化除极速率加快，促使各种异常自律机制（包括触发活动）的形成，心室/心房肌的自律性的增强；②不应期缩短、传导性改变等使折返性心律失常容易发生；③室颤阈值降低。交感神经激活后可能引起这些广泛的离子通道的有害作用和电生理的不利影响，足以说明为什么交感神经激活、过度兴奋、交感风暴时对人体产生的极其不利的影响，甚至可直接导致恶性室性心律失常、室颤及猝死。β受体阻滞剂竞争性与受体结合后，能够逆转交感神经的激活或过度兴奋，交感神经兴奋和激活后的上述三种离子通道的不利作用同时也被逆转。所以应用β受体阻滞剂能够减少Ca2+、Na+的内流，减少K+的外流，β受体阻滞剂对离子通道的广泛作用，使其兼有另外三种抗心律失常药物的作用，有人将之喻为“以一当三”的作用。2、中枢性抗心律失常作用亲脂性β受体阻滞剂（如美托洛尔）能够有效地通过血脑屏障，进入中枢，并能抑制交感中枢，起到中枢性抗心律失常的药物作用。应当指出：β受体阻滞剂抗室颤作用的关键因素是其中枢性抗心律失常作用，其阻断了中枢的β受体，产生的中枢介导性保护作用能降低交感神经的张力，降低血浆中去甲肾上腺素的水平，增加心脏迷走神经的兴奋性。当然，如服用非脂溶性β受体阻滞剂（如阿替洛尔）剂量较大、时间较长时，其也可渗入脑脊液之中，发挥中枢性抗心律失常作用。3、抗室颤、降低猝死的作用猝死是指各种原因引发的急性症状出现1小时内的死亡。人类的总死亡事件中，以猝死为其死亡形式者占15％～20％，而Framingham长达26年的前瞻性研究结果表明，猝死中的75％为心性猝死，心性猝死中90％与心律失常相关，称心律失常性猝死。而心律失常性猝死中，80％与室性快速性心律失常相关，20％与缓慢性心律失常相关。因此，室性快速性心律失常与猝死的关系密切而重要。循证医学的资料表明，β受体阻滞剂能够减少心律失常的死亡率和发生率，也是唯一被证明能够降低猝死的药物，这一作用是其他药物不能替代的。而抗室性心律失常十分有效的胺碘酮，对急性心肌梗死病人的全因死亡率的作用呈中性。β受体阻滞剂抗室颤、降低猝死的机制包括：①使室颤阈值升高60％～80％；②中枢性作用：阻断交感神经，交感神经兴奋性减弱，迷走神经兴奋性增强；③降低心率、减少室颤、稳定心电活动。而临床常见的严重器质性心血管疾病的猝死率极高。⑴心力衰竭：按NYHA分级的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级心功能的心衰患者体内儿茶酚胺的含量异常增高，其猝死的发生率分别为64％，59％，33％（平均52％），这种异常增高的猝死率与心衰患者高交感张力的状态直接相关。⑵围心肌梗死期：与急性心肌梗死相关的死亡中60％发生在第一个小时，死因常常是心律失常，尤其是室颤。室颤在心肌梗死后4小时内的发生率占其总发生率的60％、12小时内为80％，是院外心脏骤停的主要原因。显然，降低这些严重器质性心脏病患者的猝死率需要β受体阻滞剂的治疗。4、特殊情况时β受体阻滞剂特殊的抗心律失常作用目前，临床药理提供的抗心律失常药物的各种电生理特性和作用都是受试体在基础状态或一般状态时测试得到的结果，这并不代表在非一般状态时这些药物的作用与疗效。诸多因素可以影响抗心律失常药物的作用与疗效，例如心肌缺血、自主神经张力的改变、电解质紊乱等。而循环中儿茶酚胺和自主神经张力的变化能够改变药物的电生理作用。当交感神经激活，高度兴奋、甚至交感风暴时，这些药物的作用则可能被完全或部分逆转。正象病人安静时给予10mg的安定则能明显起到镇静作用，而在病人交感神经已处于兴奋状态时，20mg的安定，甚至30mg的安定也起不到明显的镇静作用。已有研究表明，低剂量的交感刺激则可完全逆转Ⅰ类、Ⅲ类抗心律失常药物的电生理作用，部分消弱胺碘酮延长心室复极的作用，使这些抗心律失常药物的药效明显下降，甚至变为无效。这种情况在反复电转复、反复室颤复发的病例中十分明显，在这一恶性循环过程中，稳定状态时有明显治疗室性心律失常的心律平、胺碘酮变得疗效下降，甚至无效，使室颤不断复发而不能控制，电转复可连续进行多次，甚至几十次。不少临床医师遇到这种情况时，常误认为是病人原发的心血管疾病太严重或认为发生的心律失常太顽固，使这些平素有效的药物变得无能为力，进而能影响医生对病人的进一步治疗和抢救。这种特殊状态发生时，β受体阻滞剂有意想不到的特殊的抗心律失常作用，甚至静脉推注2.5~5mg的美托洛尔后，则可缓解或初步逆转强势的交感风暴（注：交感风暴是指24小时内反复发作2次或2次以上，伴血流动力学不稳定的室速或室颤，通常需要电转复的积极治疗），使室颤不能控制，室颤发作间隔越来越短的情况得到初步或完全性控制。国内相继已有这类病例的报告，遗憾的是这一现象仍然没有被更多的临床医师广泛地意识到及正确处理。β受体阻滞剂在上述特殊情况应用后，这种起死回生的作用，部分是β受体阻滞剂本身的药理作用，部分是β受体阻滞剂降低交感神经兴奋性水平后，原来已经进入人体的Ⅰ类、Ⅲ类等抗心律失常药物被逆转的作用得到恢复并再次起效。5、β受体阻滞剂“治标又治本”的抗心律失常作用各种疾病的治疗中，有效的方法都是既对症、又对因，换句话讲是既治标又治本。对心律失常的治疗更是如此，既要针对心律失常给予积极治疗，同时也要针对引发心律失常的病因进行治疗，有时后者有更大的治疗意义。β受体阻滞剂治疗心血管疾病的作用机制很多，尽管至今尚未完全明确，不同的药物之间可能有明显的差异。但目前已经能够明确的作用机制包括：防止儿茶酚胺的心脏毒性作用、抗心肌缺血作用、改善心脏功能和左室结构、抗RAS系统的不良作用及抗高血压作用、抗血小板聚集作用，降低心肌氧化及应激作用等。这些已经明确的、多重有意义的作用在严重心律失常治疗时，能够起到治本的作用，起到针对心律失常发生病因的治疗作用，而β受体阻滞剂的直接抗心律失常作用与之结合后则能达到临床“珠联璧合”的最有效的心律失常治疗作用，是其他抗心律失常药物不能比拟的。以上β受体阻滞剂治疗心律失常的5个特点，构成了其治疗心律失常的独特的机制。快速性心律失常几乎都伴有不同程度的交感神经的激活，因此，这些独特的治疗机制也是β受体阻滞剂应当成为快速性心律失常治疗的基础药物的充分依据。二、β受体阻滞剂治疗心律失常时的特点β受体阻滞剂上述5个十分特殊的抗心律失常机制，使其在心律失常治疗中具有以下特点。1、β受体阻滞剂是一个广谱的抗心律失常药物β受体阻滞剂对心房肌、心室肌、心脏特殊传导系统的作用广泛，应用后可使心脏上述部位的传导减慢，不应期延长。因而对上述部位发生的心律失常均有治疗作用。由于β受体阻滞剂对离子通道的广泛作用，因而对自律性、触发性、折返性三种机制的心律失常均有治疗作用，是一个广谱、宽带的抗心律失常药物。2、心脏部位不同药物作用的程度不同β受体阻滞剂直接的抗心律失常作用是阻断β受体，因此，对不同心脏部位作用的强弱明显受该部位肾上腺素能受体分布多少的影响。对交感神经未稍分布丰富的窦房结，房室结作用更为明显。β受体阻滞剂对窦房结的作用除降低自律性外，对其变时性也有明显作用，表现在患者用药后，在运动或应激等交感神经激活，机体代谢率增加时，窦律相应增加的幅度下降，尤其对窦房结功能已有障碍者，对该药的反应明显。对于房室结，β受体阻滞剂能明显延长不应期，减慢传导速度。由于房室结部位的交感神经末梢分布丰富，这一作用也较强。房颤伴快速心室率时，β受体阻滞剂治疗的有效率高达95％，与此作用有关。对于希浦系及心室肌组织的不应期及传导性在短时间给药后，改变甚少，提示已有束支阻滞的患者尚可应用β受体阻滞剂。但长期、大剂量应用时，或存在缺血、牵拉刺激时，上述的电生理作用可增大。3、作用强弱与患者交感神经的兴奋性水平相关β受体阻滞剂通过竞争性阻断β受体而体现其作用。用药时，当患者处于静息安静状态，不伴交感神经激活时，各种电生理作用及对心律率的作用不明显，而交感神经兴奋或明显处于激活状态时（应激、运动），治疗时的心律率反应明显。换言之，心率越快对β受体阻滞剂治疗的反应幅度越大，心率越慢对治疗的反应幅度相对要低。4、与其他抗心律失常药物均可伍用β受体阻滞剂与Ⅰ、Ⅲ及Ⅳ类抗心律失常药物，以及地高辛、西地兰等药物均能合用。①合用后的作用优于单个的抗心律失常药物的应用，例如CAST试验（与Ic类药物合用）及EMIAT试验（与胺碘酮合用）均证实了这点。②考虑到代谢的特点及药物的累加作用，药物合用时，各自的用药剂量均酌情减少。三、β受体阻滞剂治疗心律失常的适应证除预激综合征等极少数情况外，凡是快速性心律失常，都伴有不同程度的交感神经兴奋性增高，都属于β受体阻滞剂治疗的适应证。而伴有高度交感神经激活，心律率极快的急诊心律失常则应当使用静脉注射β受体阻滞剂。表2是ESC专家共识提出的β受体阻滞剂在心律失常治疗应用的推荐指南。表2β受体阻滞剂在心律失常中的应用：ESC推荐指南用药的适应证推荐类别证据水平室上性心律失常窦性心动过速IC灶性房性心动过速（转复心律）IIaC灶性房性心动过速（预防复发）IB房室结折返性心动过速IC灶性交界性心动过速IIaC非阵发性交界性心动过速IIaC伴症状性心律失常的WPW综合征IIaC心房扑动控制心房扑动频率（耐受差）IIaC控制心房扑动频率（耐受良好）IC心房颤动（ESC／AHA／ACC）预防（心梗后、心衰、HTA、术后、恢复窦律后）IA长期心率控制IB急性期心率控制IA恢复窦性心律IIaB与地高辛联用控制心室率IIaA心力衰竭急性期的心率控制IIbC室性心律失常急性心梗后早期控制心律失常（i.v.）IA急性心梗后晚期控制心律失常IA心力衰竭和心梗后预防心源性猝死IA从表2可以看出，β受体阻滞剂治疗的心律失常属于广谱，从窦性心动过速，房性心动过速到交接区心动过速及室性心动过速其均有治疗价值，而且多数属于Ⅰ类推荐的级别。β受体阻滞剂的应用适应证可以人为分成两大类。第一类：一般性快速心律失常：这是指心律失常的频率不算太快，或者心律失常已持续存在，伴有轻度交感神经兴奋性增高。这类心律失常多数需要长期口服β受体阻滞剂治疗。窦性心动过速则为典型的例子，对于窦性心动过速，除了针对原发病因治疗外，几乎都可以口服β受体阻滞剂治疗，尤其当窦速合并焦虑、心肌梗死、心力衰竭、甲状腺机能亢进、b肾上腺素功能亢进状态等。第二类：极快速心律失常：这是指心律失常急性发生后频率十分快，伴有一定程度的血流动力学障碍，及交感神经的过度激活，甚至交感风暴。因而，其属于急诊心律失常，需要静注β受体阻滞剂急诊处理。这一类心律失常包括以下4种类型。1、围手术期心律失常围手术期心律失常包括非心脏及心脏手术前后的心律失常。其特征为①发生率高：引发的原因包括患者原来已有的心律失常发生基质，及手术前后患者的恐惧、忧虑、手术中的创伤、疼痛，术后的休息不良等；②体内儿茶酚胺的含量明显超过正常；③发生时心率较快，甚至极高，有时可直接引发室颤；④其他抗心律失常药物的治疗效果差；⑤心律失常影响大：可影响手术恢复，延长住院时间，增加患者费用，增加手术的死亡率（表3）。表3β受体阻滞剂在非心脏手术中的应用：ESC推荐指南用药的适应证推荐类别证据水平心脏高危患者（心肌缺血、心律失常、高血压病史，或应激诱导的心肌缺血），用药后减少缺血事件和心律失常的发生IA手术前使用控制心肌缺血、高血压和心律失常IA治疗围手术期的心肌缺血、高血压和心律失常IIaB2、房颤伴快速心室率心房颤动的急性及长期心室率的控制及预防，在ESC专家共识中均列为I类推荐应用β受体阻滞剂（表2）。当快速房颤急性发作时，心室率可能十分快，极快者可高达200bpm以上，这种快速的房颤能影响心功能或直接蜕化为室颤，因而临床需要紧急处理甚至电复律。对于药物治疗，过去均推荐首选静注西地兰等药物。循证医学的多中心试验的研究结果表明，单用静注β受体阻滞剂优于单用西地兰，两者合用优于这两个药物的单用。提示快速房颤时应首选静脉β受体阻滞剂。3、电复律后复发时的预防性用药临床急诊电复律治疗的心律失常包括室速和室颤，以及伴快速心室率及血流动力学不稳定的室上速（主要为心房扑动和心房颤动）。当患者心律失常发生的病因、诱因或合并症未能及时去除时，应用一次电复律后这些心律失常常可能再次复发。由于患者本身已处于交感神经激活状态之中，而反复的室颤、反复的电除颤能使患者发生继发性交感风暴，发生后室速、室颤心律失常常表现顽固、持续复发，文献报告少数病例连续70～80次的电复律后室颤再次复发。这种患者的临床背景多种多样，可能是急性心肌梗死患者，可能已植入ICD，可能正在使用AED（AutomaticExternalDefibrillator）者，或在ICU，CCU病房的监护病人。有的发生在导管室，有的发生在介入治疗的手术中。患者的心律失常十分顽固，对已经使用的Ⅰ、Ⅲ类抗心律失常或其他抗缺血治疗反应不佳，甚至无效。此时，应用静脉β受体阻滞剂后能收到惊人的效果，产生起死回生的作用。4、高交感性心血管疾病伴发的快速性心律失常临床中不少心血管疾病或非心血管疾病伴有高交感状态，包括急性心肌缺血、心力衰竭、高血压、主动脉夹层动脉瘤，嗜铬细胞瘤、肥厚型心肌病、二尖瓣脱垂、心脏搭桥、甲状腺功能亢进、长QT综合征，高儿茶酚胺性多形性室速等，这些病人可以发生急性快速性心律失常，甚至室颤和猝死。以心衰为例，心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级患者，其猝死的发生率高达64％、59％、33％。三者平均52％。这些猝死都和患者的高交感状态和高交感性心律失常的发生有关。伴发于高交感性疾病的心律失常属于高交感性心律失常，属于静脉β受体阻滞剂治疗的强指征，临床治疗效果令人满意（表4）。表4β受体阻滞剂预防心源性猝死：ESC推荐指南疾病适应证推荐类别证据水平AMI一级预防IA心肌梗死后一级预防，存在心衰或左室功能不全时IA心肌梗死后一级预防，心肌梗死发生时及发生后IA心肌梗死后VT/VF复苏,自发性持续性VTIIaC心力衰竭一级或二级预防IA扩张型心肌病一级或二级预防IB心肌肌桥一级预防IIaC长QT综合征一级预防：有症状的IB长QT综合征二级预防：β受体阻滞剂+ICDIC长QT综合征一级预防：无症状的IIaC儿茶酚胺性VT一级或二级预防IIaC右室心肌病一级预防IIbC植入除颤器患者二级预防IIaC上述高交感性心律失常发生时，患者处于非正常情况，其他抗心律失常药物的作用明显下降，甚至消失，遇到这种情况时应尽快、尽早应用β受体阻滞剂，尽快扭转患者的高交感状态及伴发的极快速性心律失常。四、β受体阻滞剂的给药方法及安全性β受体阻滞剂分成口服及静脉制剂口服制剂用于一般的，慢性的快速心律失常。以倍他乐克（美托洛尔）为例，口服剂量常为25mg~100mg/次，2次/日。服用后患者出现的乏力等不适状态常在服药1～2周后消失或减轻。静脉制剂主要用于突发的、极快速性心律失常的急诊治疗。以静脉倍他乐克为例，给药方法分成：⑴快速、完全性阻断交感神经的给药方法：用于急诊极快速性心律失常的紧急治疗。给药剂量：0.2mg/kg,或负荷量15mg,分成三次缓慢静注（1mg/min），每次剂量间隔5min。国外实验资料证实，静注倍他乐克0.2mg/kg的剂量，能在一定时间内起到完全阻断交感神经的作用。⑵快速、非完全性阻断交感神经的给药方法：用于亚急性、快速性心律失常的急诊治疗，或者患者已经使用了其他抗心律失常药物时的治疗。静注倍他乐克的给药剂量<0.2mg/kg，或低于负荷量15mg。可以给药2.5mg～15mg，并随给药随观察，随时调整补充剂量。这种给药方法及剂量实属安全，这可通过国内曾普遍应用过的静注心得安进行窦房结固有心率测定进行说明。窦房结固有心率测定的对象是心律缓慢的可疑病窦患者，多数年龄偏大，给药时0.2mg/kg的心得安缓慢推注（1mg/min）。这一试验在国内应用多年，实用而安全，后因静注心得安市场缺失而停滞。倍他乐克与心得安的效价相同，而前者静注应用的对象是伴交感神经激活的快速性心律失常的病人，因而，上述剂量和给药方法十分安全。五、我国应用β受体阻滞剂治疗心律失常的现状与展望我国应用β受体阻滞剂治疗心律失常的现状可以概括为两句话：口服制剂应用广泛，但剂量普遍远远不足，而静脉制剂治疗急诊心律失常几乎为零。就口服制剂的应用而言，除应用剂量偏低外，绝大多数医师将β受体阻滞剂看成心律失常治疗的“帮手”，而不是控制心律失常的“打手”，是其他抗心律失常药物疗效不佳时的“替补队员”，而不是治疗心律失常的“首发队员”，常抱着“用了比不用强”的观念被动性应用。而对于静脉β受体阻滞剂的应用，由于缺乏应用经验，由于β受体阻滞剂的负性机理、负性频率、负性传导的作用，由于当今医疗环境的复杂性，多数医生有惧怕应用的心理障碍。但展望未来，应当有充分的信心认为β受体阻滞剂应用的前途光明广阔。1、我国进行的COMMIT试验的结果证实：中国的急性心肌梗死患者对静注β受体阻滞剂的耐受与国外相同，能够承受倍他乐克负荷量15mg者达85％以上。2、刚刚结束的COMMIT试验已经使几千个中国医师熟悉了静脉注射β受体阻滞剂的给药方法。3、β受体阻滞剂5个特殊抗心律失常机制的进一步强调及普及，能大大提高临床医师应用的信心和主动性。4、近一年来，中国相继已有一定数量的医师和医院应用静脉β受体阻滞剂抢救不少濒危病人，在其他抗心律失常药物无效，而病人又处于生命危重时刻，大胆使用静注β受体阻滞剂，结果化险为夷，使病人转危为安，应用起死回生来形容丝毫不过，这种特殊情况时β受体阻滞剂的应用正在国内逐渐推广。我们相信，在最近1～2年内，中国医生应用β受体阻滞剂治疗心律失常的理念和应用水平能迅速提高，随着这一应用水平的提高，直接受益的是广大心律失常患者。