妊高征患者相关细胞黏附分子的表达研究

3.1sVCAM-1、sICAM-1与妊高征的关系

sVCAM-1（CD106）和sICAM-1（CD54）同属于免疫球蛋白超家族黏附分子，前者广泛分布于细胞因子活化的内皮细胞表面，上皮细胞、单核巨噬细胞和树突状细胞表面，可由白细胞介素（IL-1）、IL-4、肿瘤坏死因子α（TNF-α）γ-干扰素等诱导表达，它主要作用是与T细胞，自然杀伤细胞和单核细胞表面的VLA-4结合，介导这些细胞的黏附和迁移，参与炎症反应和免疫过程。后者是内皮细胞间黏附分子的衍生形式，正常情况下很少或不表达，当受细胞因子IL-1、IL-6、TNF-α、TNF-γ等诱导表达，它主要作用是增加白细胞与内皮细胞的黏附作用，促进炎症的发生、发展。Greer等研究发现VCAM-1水平显著升高，且与IL-1、IL-6水平呈正相关[3]。妊高征患者sICAM-1和sVCAM-1是细胞表面的ICAM-1和VCAM-1经蛋白酶裂解后脱落下的可溶性细胞外成分。有文献报道，血清中的sICAM-1和sVCAM-1水平与血管EC上的ICAM-1和VCAM-1的变化是平行的[4]。测定它们的表达水平可作为评价EC上ICAM-1和VCAM-1的间接指标。

妊高征时，由于其黏附分子表达增强，导致大量白细胞与内皮细胞黏附，一旦中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞等黏附到血管内皮，它们能通过下述一系列机制导致血管功能障碍和组织损伤：①白细胞与内皮黏附后，释放趋化因子如IL-1、TNF-α、PAF和LTB4等，吸引更多白细胞和血小板黏附内皮，导致微循环阻塞，形成缺血-炎症的恶性循环；②黏附激活的白细胞释放氧自由基，它能氧化修饰低密度脂蛋白（LDL）形成OX-LDL，后者具有细胞毒作用，可选择性作用于细胞周期的S期，损伤血管内皮细胞和平滑肌细胞，使内皮细胞脱落、坏死；它还可以抑制内皮细胞和血小板合成前列环素（PGI2）和促进血栓素（TXA2）生成，破坏PGI2/TXA2平衡，导致血小板聚集，造成相应病理生理改变；氧自由基还能灭活内皮细胞衍生的松弛因子或使其基础分泌减少，导致血管舒张功能障碍；③中性粒细胞等通过释放如弹性蛋白酶、花生四烯酸产物等细胞毒性物质损害内皮细胞，增加其通透性，从而引起水肿、蛋白尿等妊高征临床表现；④白细胞活化后还可通过“呼吸爆发”产生大量氧自由基及过氧化氢等激活血小板，加重对内皮细胞的损伤。故黏附分子的异常表达增高，标志着血管内皮损伤及功能障碍。Madazli研究表明PIH患者sVCAM-1水平升高与舒张压呈正相关，同时Djurovic等研究也提示，测定血清中的sVCAM-1水平有助于监测妊高征病情的发展及是否合并IUGR，后者sVCAM-1水平升高尤其明显[5]。本研究发现，妊高征轻中重度患者血清中sVCAM-1水平显著高于正常妊娠者，并且随着病情的加重其水平也随之增高，轻中重度各组之间分别对比有显著性差异（P<0.05和P<0.01）与Heyl等研究一致[6]。本研究表明中重度妊高征患者血清中sICAM-1水平显著高于正常妊娠者和轻度妊高征患者（P<0.05和P<0.01），与有的文献报道有差异[7]，分析sVCAM-1、sICAM-1表达水平异常升高的原因与患者血清中的细胞因子IL-1、IL-6、TNF-α等升高有关，受它们诱导所致，也可能与中重度患者肾功能下降，导致sVCAM-1和sICAM-1清除率降低有关。

3.2CD11b、CD62p与妊高征的关系

白细胞黏附到内皮细胞涉及到两者表面黏附分子受体和配体的结合及多种信号分子的调节。白细胞上的黏附分子主要有β2整合素（其中包括CD11b），其配体主要为内皮细胞上的ICAM-1及VCAM-1，妊高征时由于细胞因子IL-1、IL-6、TNF-α、TNF-γ等激活内皮细胞上的ICAM-1及VCAM-1，使它们在内皮细胞表达并上调，吸引大量白细胞与内皮细胞黏附，通过内皮细胞间质的连接处，白细胞还可进入组织，引起炎性发应，更多的白细胞吸附到内皮表面，释放有毒物质，引起严重的内皮细胞损伤。CD11b和VCAM-1及ICAM-1必须协同作用，才能完成白细胞的固定与渗出，这也是它们在妊高征患者中随着病情加重，平行表达增高，呈显著性正相关的原因。说明它们共同参与了妊高征的发病过程[8]。本课题研究还发现，各组患者sVCAM-1、sICAM-1及CD11b均升高，病情越重表达的水平就越高，说明炎症细胞在妊高征早期即发生激活并有炎症介质的释放，从而参与了妊高征的病理生理发生发展的过程。炎性细胞间通过一系列机制相互激活与损伤，使sVCAM-1、sICAM-1及CD11b表达进一步增加，形成恶性循环，严重的导致子痫的发生，危及母婴生命。

CD62p即血小板颗粒膜蛋白-140（GMP-140），通常存在于内皮细胞WeibelPalade小体和血小板α颗粒中，经凝血酶等刺激活化后分布于内皮细胞和血小板表面，它主要参与白细胞内皮细胞以及血小板之间的起始黏附，与炎症早期有关。本研究结果显示，CD62p与sVCAM-1及sICAM-1显著正相关，说明血小板活化与EC损伤密切相关。尽管CD62p有内皮细胞和血小板两种来源，但是许多研究表明它可以作为血小板活化的标志物。在妊高征时，受损的内皮可激活血小板，另一方面，患者血管发生痉挛造成微血管系统阻力增加，当血小板通过血管时容易机械受损从而使其活化，活化的血小板与血管内皮发生黏附和聚集，还可释放活性产物如前列腺素与激肽等促进白细胞与血管内皮黏附，形成白色血栓。Konijnenbeng[9]等认为血小板活化和凝血过程加剧是妊高征病理生理变化的重要方面。本研究结果显示，患者的CD62p水平均显著高于正常对照组，中重度患者表达水平又显著高于轻度者（P<0.05和P<0.01），表明检测活化血小板对诊断妊高征与其病情程度具有重要价值。

总之，妊高征患者体内的sVCAM-1、sICAM-1、CD11b和CD62p这几种相关细胞黏附分子表达水平明显增高，且随妊高征病情的加重有逐渐增高的趋势，提示血管内皮细胞损伤是妊高征的重要发病机理，白细胞激活，血小板活化，它们共同参与了妊高征的发病过程，并在一定程度上反映妊高征患者的病情程度。针对黏附分子的作用机制，结合分子生物学及免疫学的相关原理，通过抑制黏附分子的高表达及作用过程，可能为妊高征的治疗开辟新的途径。并且对于妊高征患者循环中黏附分子表达水平进行动态监测，对于防止子痫的发生和疗效评定及判断预后也有重大意义。

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