老年慢性病贫血的诊断

老年慢性病贫血的诊断首席医学网2009年09月28日23:46:20Monday中华临床医师杂志征稿内科临床新进展研讨班重症与血流动力学大会血液净化技术学习班医学类核心期刊征稿第六届世界中医药大会2009世界高血压大会第四届中国国际白血病急危重病护理交流会IOF亚洲骨质疏松班2009年中国药学大会医学影像学术交流会结直肠肛门外科会议口腔正畸学术会议征稿广东研究生学术论坛

作者：陈宝安丁婕作者单位：210009江苏省南京市，东南大学中大医院血液科

【关键词】老年慢性病贫血诊断

早在19世纪，法国学者发现某些传染病（伤寒、天花）伴有小细胞性贫血，以后更多的学者注意到某些慢性感染、炎症、肿瘤及外科创伤持续1～2月后引起的一种贫血称为慢性病贫血（anemiaofchronicdisease，ACD），又称炎症性贫血，其发病率在各种贫血中仅次于缺铁性贫血[1]。随着我国进入老龄化社会，老年性疾病数量不断增加，而老年贫血也不少见，同机体衰老及所患基础疾病有密切关系，在老年人中ACD的发病率明显高于其他年龄段[2]，临床上应该加以重视。

　　一般而言，ACD者多有基础疾病存在。常见病因如下：①感染：如病毒感染（包括HIV感染）、细菌感染、寄生虫感染、真菌感染等。②肿瘤：包括实体瘤和血液系统肿瘤。③自身免疫性疾病：如类风湿、系统性红斑狼疮、结缔组织病、血管炎、炎症性肠病等。④创伤：烧伤、外科创伤。⑤实体器官移植后的慢性排斥反应[3]。

　　2发病机制

　　ACD是细胞因子以及网状内皮细胞系统的改变导致的体内铁平衡失调、红系祖细胞增生受抑、红细胞寿命缩短而造成的一种贫血。

　　2.1铁平衡失调低铁血症的产生及红系祖细胞铁利用受限是ACD一个最显著的病理生理特征，其发生是急性相蛋白和多种细胞因子之间复杂的相互作用结果。实验证明给小鼠注射肿瘤坏死因子α（TNFα）和白介素1（IL1），小鼠可以发生低铁血症和贫血[4]，这可能与细胞因子所致的铁蛋白的高表达有关，而铁蛋白是巨噬细胞和肝细胞储存铁的主要蛋白[5]。在慢性炎症的情况下，巨噬细胞主要通过吞噬红细胞和二价金属转运蛋白1摄入二价铁的方式来获得铁[6]。γ干扰素（IFNγ）、脂多糖、TNFα可以上调二价金属转运蛋白1的表达而提高活化巨噬细胞铁的摄入[7]。近年发现铁稳态调节激素Hepcidin在此过程中也起关键作用。Hepcidin是一种产生于肝脏、循环于血液并经尿液排出抗微生物蛋白，也是一种Ⅱ型急性时相蛋白。Hepcidin最初由Krause和Park两研究小组于2000年分别从人血超滤液和尿中分离出，是一种具有抗微生物活性的小分子肽，分别命名为LEAP1（liverexpressedantimicrobialpeptide）和Hepcidin[8-9]。实际上，Pigeon等[10]2001年采用“抑制性扣除杂交法”（suppressivesubtractivehybridization）寻找与小鼠肝铁负荷增多相关基因时才明确Hepcidin是机体铁稳态调控中一种重要的调节分子或铁稳态调节激素。Hepcidin是由25个氨基酸残基和4个二硫键构成的阳离子多肽，是食物铁自肠道吸收和铁从巨噬细胞释放主要调节因子。慢性炎性反应时产生细胞因子IL6和慢性感染时产生细菌内毒素脂多糖（LPS）均可强烈刺激肝脏HepcidinmRNA表达及分泌，后者通过抑制肠道铁吸收及抑制单核巨噬细胞铁释放，由此产生低铁血症是ACD的主要发病机制。研究表明，Hepcidin抑制肠道铁吸收及抑制单核巨噬细胞铁释放作用与膜铁转运蛋白（Ferroportin）有关。Ferroportin是Hepcidin的靶分子，是一个跨膜的铁输出蛋白，存在于小肠细胞、巨噬细胞、肝细胞及胎盘细胞表面，能与Hepcidin结合，随后FerroportinHepcidin复合物内化进入细胞并在胞内降解，导致细胞铁输出减少[11]。此外IFNγ、脂多糖、TNFα同时可以通过下调膜铁转运蛋白阻止铁的释放使铁更多的阻滞在巨噬细胞内[7]。以上作用发生于肠道黏膜细胞则导致铁自肠腔进入肠黏膜细胞后，在肠黏膜细胞内积聚而不能被吸收入血，随肠黏膜细胞脱落铁即排出体外;发生于巨噬细胞则导致贮存在巨噬细胞内的铁不能自巨噬细胞输出、释放入血而积聚在细胞内。铁吸收减少及铁自巨噬细胞释放减少双重作用导致ACD时显著的低铁血症。但有研究发现，老年人炎症反应通常不典型，特别是对一个刺激的炎症反应在老年人常常延迟，甚至在这一炎症刺激因素去除后发生。临床可以看到老年人受炎症刺激，当刺激发生时炎症反应延迟出现，炎症刺激因素去除后，则临床才表现为种种迹象且IL6、TNFα水平持续增高，这可能是老年患者产生ACD的一个常见机制[12]。

　　2.2红系组细胞增殖受抑研究发现，ACD患者血清TNFα、IL6水平均高于正常对照组;在体外细胞培养研究中，重组TNFα抑制低氧诱导的促红细胞生成素（EPO）mRNA表达，表明TNFα可能通过抑制EPO产生引起贫血[13]。在ACD的病人中，骨髓红系祖细胞增殖和分化是受抑制的，这与TNFα、IL1、IL6、IFNγ等因子对红系爆发集落形成单位和红系集落形成单位的生长具有抑制作用有关。IFNγ可能是最强的抑制因子，因为它与血红蛋白浓度以及网织红细胞数目成显著负相关[14]。最近，Dallalio等[15]研究发现，Hepcidin在体外也能抑制红系集落形成，EPO≤0.5U/mL时，体外红系集落的生成被Hepcidin抑制，而在EPO水平为1.0U/ml时则不受抑制。提示Hepcidin不但通过影响铁代谢，而且通过影响红系祖细胞增殖和生存而在ACD发病机制中起重要作用。

　　2.3EPO产生不足和生物学活性降低EPO可促进造血干细胞定向分化为红系祖细胞，并可促进幼红细胞增殖与分化，在红系造血中起关键作用。EPO的生成与组织氧合以及血红蛋白浓度成负相关。ACD时细胞因子对EPO产生抑制及使EPO生物学活性降低在ACD发病中也起重要作用。研究发现，炎症细胞因子IL1α、IL1β、TNFα可显著抑制低氧诱导EPO产生;联合IL1α、IL6、TNFα对低氧诱导EPO产生有协同抑制作用[16]。也就是说，ACD时贫血引起低氧由于体内高细胞因子血症的存在而不能有效刺激EPO分泌。

　　红系祖细胞对EPO的反应性和患者存在的基础疾病的严重程度以及循环中细胞因子总量成负相关，因为如果有高浓度的TNFα和IFNγ存在的情况下，需要更多的EPO才能形成红系集落形成单位[17]。

　　此外，当炎症时巨噬细胞诱导产生的一氧化氮（NO）增多，NO通过改变铁蛋白和转铁蛋白受体的表达及血红素前体5氨基酮戊酸（5aminolevulinicacid，ALA）水平而致ACD的作用正日益受到关注。

　　3临床表现

　　老年人ACD的临床表现主要是原发疾病的临床表现，如慢性反复感染、慢性非感染性炎症、恶性肿瘤、各种创伤等。贫血的严重程度可与原发疾病的严重程度成正比[18]。但也有认为一般为轻中度贫血，贫血进展比较缓慢。贫血症状通常被原发疾病的症状与体征所掩盖，只表现为面色苍白、乏力、食欲减退、心率增快等，无特异性。早期由于炎性细胞因子对红系造血抑制而多为正细胞正色素性贫血，随病程延长由于显著低铁血症引起红细胞缺铁演变为小细胞低色素性贫血。因此误诊率高。

　　4实验室检查

　　血常规检查：为正常细胞正常

　　色素性贫血，部分患者可表现为低色素或小细胞性贫血。血红蛋白（Hb）常在80～95g/L间，网织红细胞计数常减少。铁代谢指标：血清铁（SI）及总铁结合力（TIBC）均低于正常、运铁蛋白饱和度（TS）正常或稍低于正常、血清铁蛋白（SF）正常或增高，血清可溶性转铁蛋白受体（sTfR）降低，红细胞游离原卟啉（FEP）和锌原卟啉（ZPP）仅轻度升高。骨髓中红系细胞可有轻度的代偿增生，铁染色示铁粒幼细胞减少而细胞外及巨噬细胞内的贮存铁增多。细胞因子检测：血清EPO水平降低，血Hepcidin水平明显升高，细胞因子IL1、IL6、TNFα、IFNγ水平升高。

　　5诊断与鉴别诊断

　　5.1ACD诊断①有引起ACD的原发疾病（慢性感染、肿瘤、自身免疫性疾病、创伤等疾病）;②临床表现为进展缓慢的轻至中度贫血;③正细胞性贫血或小细胞低色素性贫血;④具有上述典型铁生化改变;⑤排除原发疾病本身引起的失血、肿瘤浸润骨髓引起的贫血、药物导致的骨髓抑制及肿瘤侵犯骨髓或肿瘤晚期时的稀释性贫血。

　　不是所有慢性疾病伴随的贫血都称为ACD。某些慢性疾病（如肝病、肾病、内分泌疾病和消化道疾病）由于各种症状，如纳差、失血及骨髓抑制等因素导致的贫血应该称为慢性系统疾病性贫血或继发性贫血，而不应称为ACD。继发性贫血在症状得到纠正后应有改善。

　　5.2鉴别诊断老年ACD与缺铁性贫血均存在SI水平的低下，故应予以鉴别。表1缺铁性贫血与ACD的比较

　　项目缺铁性贫血ACDSF显著下降显著上升SI显著下降显著下降TIBC上升下降TS显著下降正常或轻度下降FEP显著上升轻度上升骨髓铁染色细胞外铁缺乏上升骨髓铁染色细胞内铁下降下降sTfR显著上升多下降单独补铁治疗有效无效

　　值得注意的是，ACD也可并发缺铁，此时TIBC多>360ng/L，TS多<15%，MCV<80fL（但很少<72fL），sTfR及sTfR/LogSF值显著高于ACD无缺铁者，可作为ACD并发缺铁的诊断依据。

　　总之，ACD为多种原因而导致的轻至中度贫血，其发病机制相当复杂，目前尚未完全明了。早期常表现为正细胞正色素性贫血，亦有30%～50%的患者表现为小细胞低色素性贫血，但铁指标表现SI和TIBC下降，TS正常或轻度下降，FEP/Hb增高，SF高于正常。因此在临床上对这类不典型的小细胞低色素性贫血应做全面的铁指标分析，以防止误诊和漏诊。

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