过敏反应的发生率很低，可能不到局麻药产生的所有不良反应的1%，而且还未排除那些把对防腐剂过敏也归因于局麻药的案例。因此，因果关系清楚的案例报告很少尤其是酰胺类局麻药，如布比卡因、辛可卡因、依替卡因、利多卡因、甲哌卡因和丙胺卡因。尽管如此，严重的过敏反应还是可能产生的。皮肤试验可以确定病因性药物过敏原。此外皮下试验对过去有对局麻药过敏史的病人区分药物的安全和非安全性方面是十分有用的。近来，有建议使用几种药物的混合物来做局麻药致敏试验，而不是单用苯佐卡因。例如在英国52.5%的过敏个体对丁卡因或辛可卡因斑贴试验呈阳性反应，而对苯佐卡因则否。
接触过敏也是经常会遇到的，苯佐卡因就是一个强的皮肤致敏剂，也有报道利多卡因可致接触性皮炎。敏感性病人可能对几种其它的局麻药或化学相关的化合物有交叉反应，如对苯佐卡因敏感的病人有25%对b-苯二胺和磺胺类有交叉过敏。此外，这些病人对普鲁卡因、丁卡因、丙氧卡因、间丁胺、甲丙胺卡因也有交叉反应，但似乎酯类和酰胺类局麻药之间无交叉反应性。
