继发性甲状旁腺功能亢进发病机制及治疗原则
上海第二军医大学长征医院肾内科梅长林王文靖
发病机制
约４０％的透析患者存在继发性甲状旁腺功能亢进（ＳＨＰＴ），其发病机制有多种：
１．磷潴留慢性肾病（ＣＫＤ）２期即可发生磷潴留，４期出现高磷血症。这是慢性肾衰竭ＳＨＰＴ最重要的刺激因子，其机制如下：（１）磷潴留抑制１α羧化酶的活性，肾脏１２５（ＯＨ）２Ｄ３合成减少；（２）降低钙离子水平；（３）直接刺激甲状旁腺细胞增殖及甲状旁腺激素（ＰＴＨ）的分泌。
２．低钙血症肾功能减退时，肾脏合成１２５（ＯＨ）２Ｄ３和排磷能力降低，导致低钙血症。低血钙在数秒和数分钟内可增加ＰＴＨ分泌，数小时内可上调ＰＴＨ基因表达，数周或数月内刺激甲状旁腺细胞分裂增殖。
３．活性维生素Ｄ（ＶＤ）代谢异常及抵抗从ＣＫＤ２期起，逐渐出现相对或绝对ＶＤ缺乏和抵抗。近端肾小管细胞内磷含量增高，抑制线粒体１α羧化酶，使１２５（ＯＨ）２Ｄ３合成减少。而尿毒症毒素（如糖基化终末产物）可减少甲状旁腺细胞合成ＶＤ受体（ＶＤＲ），抑制１２５（ＯＨ）２Ｄ３与ＶＤＲ结合，抑制细胞核摄取１２５（ＯＨ）２Ｄ３－ＶＤＲ复合物，并抑制该复合物与基因反应成分（ＶＤＲＥ）的结合，导致甲状旁腺对１２５（ＯＨ）２Ｄ３抵抗。
４．骨骼对ＰＴＨ抵抗肾衰竭患者需要高浓度的ＰＴＨ才能维持正常血清钙水平。骨骼对ＰＴＨ抵抗主要与高磷血症、１２５（ＯＨ）２Ｄ３水平低、ＰＴＨ受体下调、降钙素水平及尿毒症毒素有关。
５．钙调节ＰＴＨ分泌异常血清ＰＴＨ水平下降５０％所需要的钙离子浓度，称为钙调定点。血清钙和血ＰＴＨ水平呈“Ｓ”形曲线。尿毒症时，钙调定点右移，需要更高的钙离子浓度抑制ＰＴＨ过多分泌。其机制可能与甲状旁腺细胞膜上的钙敏感受体下调有关。
６．甲状旁腺自主性增生ＳＨＰＴ患者甲状旁腺平均质量比正常人大２０倍以上。低钙血症、磷潴留和１２５（ＯＨ）２Ｄ３缺乏等因素引起甲状旁腺多克隆弥漫增生；随着钙调定点右移，弥漫增生可变成结节性增生，并因基因突变形成自主性结节或癌变。
７．其它降钙素、代谢性酸中毒、细胞因子和生长因子均可影响ＰＴＨ分泌。
治疗原则
在疾病发展的不同阶段，以上各种因素的作用有所不同，严重阶段往往是多种因素共同作用。因此，应针对多个发病环节治疗ＳＨＰＴ。治疗目标是：（１）控制甲状旁腺功能亢进，根据ＣＫＤ分期确定血浆ｉＰＴＨ的目标范围：ＣＫＤ３期为（３５～７０）ｐｇ／ｍｌ，４期为（７０～１１０）ｐｇ／ｍｌ，５期为（１５０～３００）ｐｇ／ｍｌ；（２）无转移性钙化；（３）无骨骼症状；（４）预防铝蓄积中毒。主要治疗措施包括内科治疗、超声介入治疗和手术治疗。其中，内科治疗包括三方面：
控制血磷：ＣＫＤ３期和４期患者，血磷应控制在（０．８７～１．４９）ｍｍｏｌ／Ｌ；５期患者，血磷控制在（１．１３～１．７８）ｍｍｏｌ／Ｌ。
保持正常血钙：校正的血清总钙浓度应维持在正常范围内，即（２．１０～２．３７）ｍｍｏｌ／Ｌ，ＣＫＤ５期患者尽量接近低限。
补充活性ＶＤ：当患者血浆ｉＰＴＨ超过ＣＫＤ分期目标范围时，需补充活性ＶＤ。
１．ＣＫＤ３和４期患者的活性ＶＤ治疗：
患者血钙＜２．３７ｍｍｏｌ／Ｌ，血磷＜１．４９ｍｍｏｌ／Ｌ时，开始持续口服活性ＶＤ，治疗过程中应按下述方案调整剂量。
（１）若血浆ｉＰＴＨ降至目标范围以下，停用活性ＶＤ直至ｉＰＴＨ升至目标范围，之后剂量减半，若开始为每日最小剂量，则减为隔日剂量；
（２）若血钙＞２．３７ｍｍｏｌ／Ｌ，停用活性ＶＤ直至血钙恢复至＜２．３７ｍｍｏｌ／Ｌ，之后剂量减半，若为每日最小剂量，则减为隔日剂量；
（３）若血磷＞１．４９ｍｍｏｌ／Ｌ，停用活性ＶＤ，开始使用或增加磷结合剂剂量直至血磷≤１．４９ｍｍｏｌ／Ｌ，之后恢复先前的活性ＶＤ剂量治疗。
２．ＣＫＤ５期患者的活性ＶＤ治疗
（１）骨化三醇间歇静脉注射比每日口服更有效；
（２）若血钙和或血磷超出目标范围，可使用ＶＤ类似物；
（３）腹透患者可口服骨化三醇（０．５～１．０）μｇ或ｄｏｘｅｒｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ（２．５～５．０）μｇ，２～３次／周，或口服骨化三醇０．２５μｇ／ｄ。
总之，ＳＨＰＴ的发病机制复杂，治疗应针对各个发病环节，采取综合措施。根据ＣＫＤ分期不同，将血磷、血钙浓度、钙磷乘积及血ＰＴＨ浓度控制在目标范围内。
责任编辑孙晓庆肾脏病专刊
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