肌萎缩侧索硬化症的诊断和病因临床分析

肌萎缩侧索硬化症的诊断和病因临床分析姚晓黎-BY2007-2-2615:49:00

发表在中国神经精神疾病杂志，2001，27（3）：218-220

肌萎缩侧索硬化症的诊断和病因临床分析#

――附238例病例报道

中山医科大学附属第一医院神经科（广州，510080）

姚晓黎张成盛文利梁银杏

#国家自然科学基金（39700048）；“211工程”重点学科建设基金资助项目

[摘要]目的探讨肌萎缩侧索硬化症的诊断和发病机制。方法回顾性分析238例肌萎缩侧索硬化症的一般状况、临床表现、既往史、家族史以及实验室检查。结果本组患者均出现上下运动神经元损害的表现，肯定ALS为143例，拟诊ALS为81例，可能ALS为14例。结论肌萎缩侧索硬化症的病因尚未明确。临床症状、体征以及肌电图是诊断的依据。[关键词]肌萎缩侧索硬化症诊断病因

Clinicalanalysisdiagnosisandpathogenesisofamyotrophiclateralsclerosis.YaoXiaoli,ZhangCheng,Shengwen-li,Liangyin-xing.DepartmentofNeurology,theFirstAffiliatedHospital,SunYat-SenUniversityofMedicalSciences.（Guangzhou,510080）

[Abstracts]ObjectiveToinvestigatediagnosisandpathogenesisofamyotrophiclateralsclerosis（ALS）.MethodsAretrospectivereviewof238caseswithALSfocusongeneralcondition,clinicalfeatures,pasthistory,familialhistoryandexperimentalexamination.ResultsThewholepatientshadthecomplaintsofupperandlowmotorneurons.Thereare143definiteALS，81verypossibleALSand14possibleALS.ConclusionThediagnosisofALSemphasizeontheclinicalfeaturesandEMG.Pathogenesishasnotbeenclearnowandisworthinvestigating.

[Keywords]AmyotrophiclateralsclerosisDiagnosisPathogenesis

肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophiclateralsclerosis，简称ALS）是一类常见的运动神经元疾病，目前尚无特效治疗。发病率为1~2.5/10万，病因尚未完全清楚。本文对1966年~1999年8月期间在我院住院的238例患者作一临床分析。

1.1一般资料本组男162例，女76例，男女比例2.13：1。发病年龄14~73岁。14~20岁4例（1.68%），21~25岁11例（4.62%），26~30岁14例（5.88%），31~40岁41例（17.23%），41~50岁76例（31.93%），51~60岁68例（28.57%），61岁以上24例（10.08%）。平均发病年龄45.51±13.07岁，男性平均发病年龄为45.65±13.36岁，女性为45.23±12.48岁，两者无统计学差异。体力劳动者145例（60.92%）（其中工人72例，农民44例，司机11例，个体户6例，长期从事家务劳动者12例）。其余为教师、医师、会计及干部等。病程3.2年。

1.2既往史长期接触农药（乐果、敌敌畏）、二甲苯、铅、汞各2例，接触硫酸、X线及电焊者各1例。有外伤史共16例，其中头部外伤10例，腰部外伤3例，电击伤2例，颈部外伤1例。糖尿病史9例（3.78%），其中1例为家族性糖尿病。脊髓灰质炎史1例，风湿性关节炎史3例，甲状腺瘤史3例，甲亢1例。1例为左下肺癌、肝部转移，1例肺尖肿瘤。

1.3家族史本组8个家系共19例患者有家族史，为3.36%，平均发病年龄为28.89岁。其中3个家系9例患者在25岁以前发病。与散发患者进行统计分析，P<0.05，说明两者有统计学意义。

1.4临床表现首发症状：肌无力（部位包括上下肢）159例（66.81%），构音不清28例（11.76%），肌肉萎缩（部位包括上下肢）15例（6.30%），肌跳14例（5.88%），肢体麻木13例（5.46%），肢体疼痛7例（2.94%），饮水呛咳2例（0.84%）。首发部位：颈髓113例（47.48%），腰髓79例（33.19%），延髓34例（14.29%），混合部位12例（5.04%）。症状与体征：全部病例均有肌萎缩。位于上肢远端139例（58.40%），下肢远端28例（11.76%），两者兼有50例（21.01%），躯干肌或颈肌12例（5.04%），舌肌92例（38.66%）。舌肌震颤108例（45.38%），肌跳176例（73.95%），球麻痹100例（42.04%），锥体束征238例（100%）。感觉障碍者42例（17.65%），其中23例病因明确，与颈椎、腰椎椎间盘突出有关。另有6例末梢型感觉障碍与糖尿病有关。13例病因未明，其中左侧偏身感觉减退4例，右侧节段型感觉障碍5例，片状感觉障碍2例，传导束型感觉障碍2例。植物神经功能改变5例（2.1%），排尿困难3例，便秘1例，性欲减退1例。

1.5症状的演变方式见下表

经统计发现，若病情先出现在延髓，预后差，病程短。

1.6实验室检查

1）肌电图：本组有207例行肌电图检查，均为神经原性损害，并有高波幅、宽时限的运动电位。运动和感觉传导速度正常。2）核磁共振检查（MRI）：76例患者行颈段MRI检查，9例出现髓内异常信号，49例表现椎间盘脱出、变性。12例行腰段MRI检查，9例示椎间盘突出改变。3）腰穿：共有125例行腰穿检查，18例患者脑脊液蛋白质升高，范围800~1000mg/L。脑脊液免疫学检查16例出现IgA、IgM水平升高，IgA升高约2倍，IgM范围0.0078~0.01g/L；而IgG正常。脑脊液细胞学、糖、氯化物未见异常。4）脊髓造影：11例患者做此检查，3例为颈侧穿，只有2例发现椎间盘突出改变。5）肌肉活检：6例均示神经性肌肉萎缩。肌细胞呈多角形排列紧密，可见个别肥大细胞，未见变性坏死和炎症细胞浸润，ATP酶染色见Ⅰ型纤维占绝大优势，明显群型优化现象。其他染色无特殊。1.7随访早年住院患者因地址等联系工具不详，难以随访。所以，我们通过信件和电话随访了1989年以后住院的41例病人。15例尚存但症状加重，26例死亡，病程平均3.2年，死因为呼吸衰竭。其中19例患者症状从2个部位发展成3个部位，2例患者症状从1个部位发展成3个部位，3例患者症状从1个部位发展成2个部位。症状出现在3个部位：143例（59.08%）。症状出现在2个部位：81例（34.04%）。症状出现在1个部位：14例（5.88%）。

ALS的诊断标准不一，近来认为在临床、电生理和神经病理学检查存在上、下运动神经元损害的特征，这些特征在原发部位进行性发展或扩展到其它区域，且没有可能解释这些体征的其它疾病的电生理和影像学证据时，可按以下标准诊断为ALS。

1）可疑ALS（probableALS）：2~3个区域的下运动神经元损害的体征，包括进行性脊肌萎缩症和其它下运动神经元综合征。2）可能ALS（possibleALS）：一个区域有上和下运动神经元损害体征，或2~3个区域有上运动神经元损害体征。3）很可能ALS（verypossibleALS）：2个区域有上和下运动神经元损害体征，或上运动神经元损害向上端发展，并出现上端的下运动神经元损害体征。4）肯定ALS（definiteALS）：3个区域有上和下运动神经元损害体征（包括：脑干神经、臂丛和腰骶丛）。

本组143例症状体征出现在延髓和两个脊髓部位，或在三个脊髓部位，因此可诊断为肯定ALS。81例症状体征出现在延髓和或脊髓的两个部位，为很可能ALS。14例为可能ALS。目前本组患者中肯定ALS为59.08%，很可能ALS为34.04%，可能ALS为5.88%。

本组207例患者行肌电图检查，均为神经原性损害，表现为：插入电位延长，出现束颤电位、纤颤电位和巨大电位；运动单位时限增高，波幅增高；单纯型及混合型波形多见；神经传导速度一般正常。国内外文献表明肌电图与病变部位、时间及所检查的肌肉有关，因此，多部位、多次肌电图检查对早期诊断有重要价值[1]。

本组发病年龄以41~50岁为最多，占31.93%。51~60岁次之，占28.57%。两者合计占60.50%。平均发病年龄为45.51±13.07岁，与国内王有彬等的报道相近[2]，较国外报道起病年龄偏小，可能与地理环境有关；本组男女发病年龄无显著差异，男女之比为2.13:1，较王氏报道的略低，仍比国外报道高。ALS男女比例及年龄因素提示本病与体内激素改变的有关。有人认为ALS患者运动神经元雄激素受体功能丧失，继而对外界损害不能作出反应，导致死亡[3]；目前对此学说仍有争议。

ALS可分为散发性肌萎缩侧索硬化症（Sporadicamyotrophiclateralsclerosis，简称SALS）和家族性肌萎缩侧索硬化症（Familialamyotrophiclateralsclerosis，简称FALS）。前者约占90%，后者约为5~10%。目前认为将近20%的家族性肌萎缩侧索硬化症与21号染色体上铜锌超氧化物岐化酶（CuZnSuperoxidedismutase，简称SOD）基因突变有关[4]，而大多数FALS基因缺失及发病机理尚未清楚。本组患者有家族史8例（共有19个患者），表现为常染色体显性或隐性遗传。约占3.36%。较国外报道的略低。平均发病年龄为28.89±11.88岁。与SALS患者进行比较，两者差异明显，提示FALS者发病年龄比SALS早。

至1990年报道的少年型ALS，一般在25岁以前起病，生存时间较长，部分甚至有正常生存年限。多为常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性遗传，但也有散发。表现为隐性遗传的少年型ALS，基因定位于2q33和15q12-21，而显性遗传者，基因定位于9q34[4]。本组15例患者在25岁以前发病，类似于少年型ALS。从临床表现上有家族史者，病情进展迅速，2年内死于呼吸肌麻痹和肺部感染。无家族史的12例患者，其中6例仍进行追踪观察，病情无明显进展。有待进行基因检测。

不少文献提及ALS可出现糖利用异常和胰腺的外分泌系统明显紊乱。本组3.78%患者伴发糖尿病。光岛是ALS的高发区，该岛居民也易出现糖尿病。既往认为此与慢病毒感染有关，病毒既侵犯脊髓前角细胞，也同时累及胰腺细胞。但是，Ahlskog-JE等普查研究发现ALS和糖尿病患者血清IgA、IgG水平升高，而IgM降低，且与对照组有显著差异。因此提出两者可能有共同的致病机制：免疫功能改变[5]。本组患者脑脊液检查也支持这一观点。亦有学者认为环境中Genotoxin对胰腺细胞和神经元有潜在毒性作用，这两类细胞对不同DNA损伤有共同的易受伤性，因此导致细胞损伤、死亡[6]。

1例患者有脊髓灰质炎病史，因为脊髓灰质炎病毒对运动神经元有特殊的选择性，似乎提示ALS可能是一种非典型的脊髓灰质炎病毒感染所致，但至今尚无从病人脑脊髓组织分离出脊髓灰质炎病毒包涵体的报道；所以，两者是否有关，待进一步研究探讨。本组患者也有伴发甲状腺疾病和肿瘤，既往也有此类文献报道，但它们的关系尚未清楚。

一直有人认为某些金属元素对神经元有毒性作用，并把它作为ALS的病因之一。本组11例患者长期接触汞、铅、铝等，约为4.62%。Tranridag-T等以铝金属进行动物（老鼠）中毒试验，发现实验组老鼠出现类似ALS的症状。光学显微镜发现实验鼠神经元严重变性、神经纤维丝缠结形成。实验鼠脊髓切片发现铝沉积。因此，提出铝在ALS的发病机制中起重要作用[7]。铅、汞、农药亦有类似报告，它们的神经元损害机制有待探讨。

本组患者有外伤史16例，占6.72%，尤其是头部外伤者。职业以体力劳动者为主（占60.92%）。提示两者与ALS有关，可能是ALS的诱发因素。Strickland等通过病例对照研究认为外伤和体力劳动可以诱发ALS。统计表明外伤和体力劳动与ALS显著相关[8]。Riggs研究外伤和ALS关系时发现了一个互相矛盾的现象：回顾性病例对照研究结果表明两者有相关性，而前瞻性定群研究表明两者没有明显相关性。不过，他仍认为前者优于后者[9]。Cruz对美国西部华盛顿州进行病例对照研究结果截然相反。他认为ALS和以下假设危险因素包括：痴呆、帕金森氏病、神经系统变性病家族史、外伤史、环境因素、脊髓灰质炎病史等无关[10]。

本组13例患者出现感觉障碍，类型各异，程度较轻。国内外文献均有报道，可能与感觉传导束受累有关。Schutle-Mattler等报道ALS患者有局部感觉异常，并认为ALS诊断标准中不应忽视感觉障碍[11]。5例患者出现植物神经功能改变，目前为止尚未发现有效的检测ALS患者自主神经功能的方法，交感皮肤反应通过验证，被认为不是有用的工具[12]。

本组随访发现13例患者出现情绪低落、痛苦，甚至有自杀倾向。与既往认为延髓型和高位脊髓型患者易出现精神症状不同，Granzini等调查发现ALS患者的痛苦与抑郁、无助相关。患者痛苦越深，越感到无助，生活水平也随之降低。后者又反过来导致抑郁、无助。因此，临床医师应意识到这一点，及早治疗[13]。

1李洵桦，梁秀龄，吕建敏等.家族性肌萎缩侧索硬化症.中国神经精神疾病杂志.1995;21（6）:3302王有彬，郭玉璞，高秀贤.肌萎缩侧索硬化症167例临床分析.中华内科杂志，1991;30（6）:3603WeinerLP.Possibleroleofandrogenreceptorsinamyotrophiclateralsclerosis.ArchNeurol,1980;37:1284BruceA,JohnW,BarbaraJ,etal.Autosomaldominantjuvenileamyotrophiclateralsclerosis.Brain,1999;122:1539-505Ahlskog-JE,Petersen-RC,Waring-SC,etal.Guamanianneurodegenerativedisease:arediabetesmellitusandalteredhumoralimmunitycluestopathogenesis?Neurology,1997;48（5）:1356-626Eizirik-DL,Spencer-P,Kisby-GE.Potentialroleofenvironmentalgenotoxicagentsindiabetesmellitusandneurodegenerativediseases.BiochemPharmacol,1996;51（12）:1585-917Tanridag-T,Coskun-T,Hurdag-C,etal.Motorneurondegenerationduetoaluminiumdepositioninthespinalcord:alightmicroscopicalstudy.ActaHistochem,1999;101（2）:193-2018Strickland-D,Smith-SA,Dolliff-G,etal.Physicalactivity,trauma,andALS:acase-controlstudy.ActaNeurolScand,1996Jul;94（1）:45-509Riggs-JE.Amyotrophiclateralsclerosis,heterogeneoussusceptibility,trauma,andepidemiology.ArchNeurol,1996;53（3）:225-710Cruz-DC,Nelson-LM,McGuire-V,etal.Physicaltraumaandfamilyhistoryofneurodegenerativediseasesinamyotrophiclateralsclerosis:apopulation-basedcase-controlstudy.Neuroepidemiology,1999;18（2）:101-1011Schlte-Mattler-WJ,Jakob-M,Zierz-S.Focalsensorynerveabnormalitiesinpatientswithamyotrophiclateralsclerosis.JNeurolSci,1999;162（2）:189-9312Miscio-G,Pisano-F.Sympatheticskinresponseinamyotrophiclateralsclerosis.ActaNeurolScand,1998;98（4）:276-913Ganzini-L,Johnston-WS,Hoffman-WF.Correlatesofsufferinginamyotrophiclateralsclerosis.Neurology,1999;52（7）:1434-40