睾丸肿瘤的治疗现状
CSCO2000年第四届学术年会
关键词：睾丸癌；治疗；化疗
生殖细胞瘤相对少见，约占美国男性恶性肿瘤的1%。在世界范围内，发病率最高的国家为北欧。相比之下，美国黑人的发病率很低。非精原细胞瘤的主要发病人群为15～45岁，由于轻壮年发病及潜在的劳动能力的丧失，无论从医疗上还是经济上考虑，睾丸肿瘤均是一种受重视的肿瘤。
1998年美国大约有8，000个新病例，与前列腺癌1996年317，000例比较，要低很多倍。有关睾丸肿瘤的大部分重要的临床问题，已通过Ⅲ期随机临床研究得到解决。
尽管该病不常见，但在肿瘤学界相当引人注目，这是因为：首先它是15～35岁男青年最常见的肿瘤，与大多数其他较常见的肿瘤相比，致癌的过程相当短；第二，有可靠的肿瘤标记物（aFP及HCG），可以让临床医生做出重要和准确的治疗相关决定；第三，业已证实外科手术切除影象学证实的残存病灶可以提高治愈率；第四，生殖细胞瘤已成为一种验证有效抗肿瘤药物的优秀靶肿瘤，诸如顺铂、足叶乙甙、异环磷酰胺最初都是确认对睾丸肿瘤高度有效后，才被美国FDA批准的。由于它是一种可治愈性肿瘤的代表，所以这是一种重要的疾病。生殖细胞瘤的化疗目标决不只是姑息治疗或延长生存，而是根治。长期以来睾丸肿瘤一直是一种可治愈性肿瘤的代表。生殖细胞瘤对化疗相当敏感并且可用化疗治愈。外科也起很重要作用，它既可作为主要治疗方法使用，亦可作为辅助治疗手段，即化疗后残存病灶的切除。与其他任何种类伴有淋巴结转移的肿瘤相比，睾丸切除＋腹膜后淋巴结清扫术具有更高的治愈率。
近来有很多出版物，包括MemorialSloanKettering肿瘤中心的综述文章，一些教科书及杂志均涉及生殖细胞瘤的处理。这些内容大多是综述了过去及现在发表的文章，近来的化疗策略。
早期的化疗研究
在使用含顺铂的联合化疗前，治疗晚期睾丸肿瘤的标准方案是更生霉素单用或与MTX及瘤可宁联合。30年前美国MemorialSloanKettering肿瘤中心的李博士及其同事证实睾丸肿瘤对化疗敏感，客观有效率为50%，其中10%～20%完全缓解（CR），治愈率5%～10%。随后MD安德森医院的Samuals及其同事的临床前研究，发现长春花碱（VLB）＋博莱霉素（Bleo）有协同作用，采用本方案治疗的患者长期无病生存率达25%。然而，生殖细胞瘤的化疗真正长足进步还是Rosenberg发现了顺铂以后。早期的临床实验发现顺铂的毒性很大，但它又是唯一一种对化疗抗拒及既往多程治疗失败的许多实体瘤最有效的药物。RoswellRark的研究人员用顺铂治疗了11例既往治疗过的病人，3例CR，3例PR。
在此背景下，1974年，Einhorn等在印第安那大学开始了顺铂/长春花碱/博莱霉素治疗睾丸生殖细胞瘤的研究。首先使用的是长春花碱/博莱霉素经实验研究认为有协同作用的方案，然后再加入实验研究认为很有希望的药物顺铂，从而建立了治疗生殖细胞肿瘤成功的化疗方案。就PVB三药而言，每一种药物单独使用均有效，它们的作用机制不同，毒性作用不重叠。每种药物均可全量使用，而且临床前研究表明，长春花碱＋博莱霉素有协同作用。
PVB的研究
1974年至1976年Einhorn完成了他们的首次PVB方案的研究。70年代中期的传统做法是诱导治疗后再进行维持治疗。方法是，诱导化疗PVB方案×4周期，维持治疗用长春花碱0.3mg/kg，每月一次，共两年，33/47（70%）达到CR。此外，经PVB治疗后，放射影象学检查认为仍有残存者，经外科手术切除后5例（11%）未发现肿瘤。随后的Ⅲ期临床研究，他们提出减少长春花碱的用量，从0.4mg/kg降至0.3mg/kg，目的是减少神经肌肉及骨髓抑制毒性，而且对维持治疗的作用提出了质疑。结果正向他们所期望的那样，降低了长春花碱的用药，不但明显减少了毒性，而且CR率及治愈率两组也无差别。在印第安那大学或东南肿瘤研究组，对130例患者进行了随机分对比研究，结果表明，无论是否行维持治疗，其复发率无区别，仅为5%。
PVB与BEP方案的对比研究
足叶乙甙是一种对难治睾丸肿瘤有效的药物。1978年他们开始用顺铂＋足叶乙甙方案作为PVB治疗失败后的解救治疗或诱导治疗。足叶乙甙没有象长春花碱那样的神经毒性。Schabel及其同事在临床前动物模型中，证明顺铂＋足叶乙甙有明显的增效作用。
1981～1984年，东南肿瘤研究组进行了一项PVB/BEP的前瞻性随机临床对比研究，两组病人均未给予维持治疗。如果化疗后肿瘤标记物恢复正常，但放射影象学诊断持续异常，应考虑进行外科治疗。如果手术后切除的标本中仍有肿瘤残存，还要用原来的诱导方案再治疗两个周期以上，但方案中去掉博莱霉素。
入组的244例患者分别来自24个研究所，121例随机接受PVB治疗，74例（61%）达CR，还有15例（13%）手术后病理CR，包括10例畸胎瘤或5例癌。123例患者接受BEP治疗，74例（60%）达CR，28例（23%）病理CR，包括22例畸胎瘤或6例癌。因此，接受PVB治疗后74%的患者CR，BEP治疗后83%的患者CR。PVB组中9例，BEP组中6例后来复发。与PVB比较，在晚期播散性疾病患者中，BEP具有生存方面的优势（p=0.02）。
此外，还对两个方案的不良反应也进行了比较，发现粒细胞减少症，包括因粒细胞减少引起的发热，两组无区别，但神经肌肉毒性PEB组中明显减少。本研究证实BEP方案的不良反应少且生存率也有提高。因此，1984年后将PEB作为治疗晚期睾丸肿瘤的第一线方案，不再使用PVB。
后来的研究
低危病人（少量及中等度的播散者）
一些研究组提出了旨在区分高危患者的分期系统。1984年，Einhorn开始了一项临床Ⅲ期研究，对比了四周期标准BEP与三周期该方案对低危患者的疗效研究。在入组的184例病人中，97%为低危者，二组中持续非广泛性疾病（NED）均为92%，两组结果无差别。近来又有118例患者进入Einhorn所在的印第安那大学研究组，中位随诊时间为9年，研究表明接受四周期与三周期PEB治疗结果仍然无区别，每组患者仅有4例死亡。而且血清HCG低于1000mIU/ml者，104人中只有2例死亡。
东部肿瘤协作组（ECOG）在低危疾病中完成了一项Ⅲ期研究，患者随机接受标准的BEP方案三周期和BE方案三周期治疗。171例患者可评价疗效，三药联合组的NED占94%，而顺铂＋足叶乙甙组为88%（p=0.20）。含博莱霉素组的无失败生存（thefailure-freesurvival）亦优于PE组，为86%比69%（p=0.004）。三药组总的生存也较二组联合好，95%比86%（p=0.011）。
一个较大规模的欧洲研究将419例预后良好的非精原细胞瘤患者随机分成接受12周共4个周期的顺铂＋足叶乙甙加或不加每周30单位博莱霉素的研究。欧洲版的BEP（和EP）方案中每周期足叶乙甙为120mg/m2,第1，3和5天（360mg/m2），而在美国足叶乙甙用法为100mg/m2,连用5天（共500mg/m2）。EP组中87%的患者无病生存，而BEP组95%的患者无病生存（p=0.0075）。但两组在总的生存率无统计学差异（p=0.262）。
MemorialSloanKettering肿瘤中心的研究者们对比了4周期EP与五药联合的VAB-6方案的疗效，164例预后良好的生殖细胞瘤患者随机接受治疗。尽管治疗结果相同，但EP方案组较低的毒性在统计学和临床上是有显著差异的。基于此，MemorialSloanKettering肿瘤中心将EP方案作为治疗为预后良好睾丸肿瘤的标准方案。后来的研究证实了该方案高的治愈率。
另一项旨在减少毒性的研究是将毒性较低的卡铂替换顺铂。在欧洲，他们将预后良好的598例非精原细胞瘤随机分成接受4个周期的BEP治疗，足叶乙甙的剂量按120mg/m2，第1～3天，或CEB方案（卡铂AUC5）。结果，BEP组10例死亡，含卡铂组27例死亡（p=0.003）。
MemorialSloanKettering肿瘤中心和西南肿瘤协作组（SWOG）的研究者对比了同样4周期足叶乙甙加顺铂及足叶乙甙加卡铂（500mg/m2/4w）两个方案。足叶乙甙的剂量均为100mg/m2连用5天。265例患者治疗结果分析。尽管开始时两组的NED是相似的（90%对88%），但复发率顺铂组3%，卡铂组为12%，持续的NED顺铂和卡铂组分别为87%对76%，顺铂组优（p=0.005）。
目前，用于低危疾病的标准方案是BEP×3或EP×4周期。印地安那大学的Einhorn偏爱缩短为3周期含顺铂的化疗方案。并认为在低危疾病中，9周的博莱霉素（270单位）在临床上不会出现明显的肺毒性。3周期的EP方案或用卡铂替代顺铂均是不可取的。由于较小至中等范围的病变伴HCG低于1000mIU/ml的患者在接受3周期BEP治疗后98%可无病存活，因此无需4周期BEP治疗。
高危（进展期）疾病的定义
研究者将胚胎细胞癌分为高危和低危。低危病变约90%可治愈，且花费较少。如前所述，3周期BEP或4周期EP为标准的治疗方案。
高危病变是指一类较复杂的群体。用标准方案只能获得40%～60%的治愈率。为取得更好的疗效，很多Ⅱ、Ⅲ期临床均采用了很强的化疗。遗憾的是，其疗效至今尚未超过4周期BEP。
近来，国际间协作组织出台了一个高危（和低危）生殖细胞瘤的分类法。数据来自5862例患者，中位随访5年。按此分类法仅有14%属高危患者，他们的5年无病生存41%。总的5年生存率48%。
中国医学科学院肿瘤医院采用BVP或BEP方案治疗睾丸肿瘤以来，共收治了111例可评价疗效的病人，其中精原细胞瘤33例，胚胎癌44例，卵黄囊癌＋畸胎癌34例。采用Kaplan-Meier法分析生存曲线，总的5年生存率，10年生存率及18年生存率分别为71%，71%，71%。精原细胞瘤的5年生存率，10年生存率及17年生存率均为96.3%。胚胎癌的5年生存率，10年生存率及18年生存率均为66.2%。卵黄囊癌＋畸胎癌的5年生存率，10年生存率及17年生存率分别为63%，见表1，2。与Einhorn的结果类似，但原发在纵隔的非精原细胞瘤的预后较差。
高危疾病（所有非精原细胞瘤患者）的界定
LDH大于正常10倍。HCG大于50，000IU/ml或AFP大于10，000Ng/ml。原发在纵隔的非精原生殖细胞瘤。肺外的内脏转移（骨、肝、脑等）。
晚期疾病
有人试图用双倍剂量的顺铂（40mg/m2×5）治疗以提高高危患者的预后。在153例可评价疗效的患者中。显示双倍剂量组的毒性远高于标准BEP，但两组疗效相同。高剂量顺铂组的NED为62.2%，标准BEP组的NED为63.6%。
治疗高危疾病的成功例子始于1992年。用标准的BEP与足叶乙甙＋异环磷酰胺＋顺铂（VIP）方案比较。先后有340例患者进入临床实验，最少随访2年，结果表明两组间的持续NED无差别。
目前用于高危疾病的临床研究采用的是新的国际分期系统。对照组为4周期标准BEP治疗，实验组2周期BEP之后用2周期高剂量卡铂＋足叶乙甙＋环磷酰胺＋干细胞解救。参加者包括印第安那大学和MemorialSloanKettering肿瘤中心和美国协作组，但积累高危病人的过程进展较慢，目前尚无研究结果。
解救治疗
只要在含顺铂的联合化疗期间疾病无进展，解救治疗的概念是顺铂加一个以前未用过的有效药物。顺铂＋足叶乙甙方案始于1978年，用于PVB后的解救。BEP后解救方案最初是长春花碱0.11mg/kg，第1，2天；异环磷酰胺1.2g/m2×5天；顺铂20mg/m2×5天。3周重复×4周期。1984～1989年间135例患者接受了该二线治疗。67例（49.6%）持续无病生存，其中包括15（11%）例畸胎癌和10（7.4%）例癌术后病理CR。
化疗后应定期对患者进行随诊，除常规询问病史及查体，包括检查对侧睾丸外，第一年内，每2个月查一次血清HCG及aFP和正侧位胸片。第二年，每4个月重复上述检查。第3～5年，每6个月重复上述检查一次，以后每年检查一次。如果化疗后切除的残存肿瘤（畸胎瘤）大于5厘米，第一年，至少每3个月做一次腹部CT检查，第二年，每6个月检查一次，第3～5年，每年检查一次。
睾丸肿瘤已成为可治愈的肿瘤模型。含顺铂的联合化疗研究可总结如下：用有效的药物以最佳的剂量行短期的强化诱导治疗远较维持治疗重要。适度递增剂量只增加毒性而不增加疗效。对顽固性生殖细胞瘤的根治性解救治疗是可能的。
临床前实验模型可预测药物协同作用，如长春花碱＋博莱霉素或顺铂＋足叶乙甙间的协同作用。治疗生殖细胞肿瘤卡铂的效果不如顺铂好。BEP治疗后复发或对BEP抗拒的病人，VIP是有效的解救治疗方案。低危病人三周期BEP，高危病人四周期BEP是睾丸生殖细胞瘤的标准治疗。睾丸肿瘤已成为发展新药的模型。
作者单位：中国医学科学院协和医科大学肿瘤医院
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