儿童精神分裂症与神经发育异常关系的研究

作者：郭素芹导师：苏林雁中南大学，精神病与精神卫生学，2007年，博士摘要（中文/）：第一部分儿童精神分裂症患者神经营养因子基因多态性研究目的探讨脑源性神经营养因子（BDNF）C270T和神经营养素-3（NT-3）基因多态性与儿童精神分裂症及其临床特征的关系。方法采用病例对照研究，用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性方法，分析218例儿童精神分裂症患者的BDNF基因C270T及NT-3基因Gly／Glu多态的分布频率，并用210名健康志愿者作对照；用Andreason阳性与阴性精神分裂症分型标准将患者分阴性症状为主型（阴性组）和阳性症状为主型（阳性组），并阳性与阴性症状（positiveandnegativesymptomscale，PANSS）量表对患者进行精神病理学评定。比较儿童精神分裂症患者与对照组之间BDNFC270T基因型及NT-3Gly／Glu基因型和等位基因频率差异，比较不同基因型患者之间症状分型及PANSS量表评分差异。结果1BDNFC270T基因多态性分析（1）儿童精神分裂症患者BDNFC270T基因的三种基因多态性C／C型、C／T型和T／T型频率分别为67.4％、29.8％和2.8％，而对照组为94.3％、5.7％和0，差异有显著性（X~2=49.89，P＜0.01）；将T／T型与其相近的C／T基因型患者合并后，优势比（OR）=7.97，95％Cl=4.17～15.23；病例组等位基因T频率（17.7％）显著高于对照组（2.9％）。（2）阴性组患者BDNFC270T基因的三种基因多态性C／C型、C／T和T／T基因型频率分别为49.2％、46.0％和4.8％，而阳性组为69.5％、28.6％和1.9％，差异有显著性（X~2=7.124，P＜0.05）；将T／T型与其相近的C／T基因型患者合并后，OR=2.355，95％Cl=1.235～4.490；阴性组患者等位基因T频率（27.8％）显著高于阳性组患者（16.2％）。（3）C／T和T／T基因型患者阴性症状分显著高于C／C型患者，T／T基因型患者PANSS总分显著高于C／T型患者，C／C、C／T和T／T基因型患者相互之间阳性症状分和一般病理分比较差异均无显著性；将5例T／T型患者与基因型相近的C／T型患者合并后阴性症状分显著高于C／C型患者组，两组患者之间阳性症状分、一般病理分和PANSS总分比较差异均无显著性。2NT-3Gly／Glu基因多态性分析（1）儿童精神分裂症患者NT-3基因三种多态性Gly／Gly型、Gly／Glu型和Glu／Glu型频率分别为75.2％、22.0％和2.8％，而对照组为64.3％、33.3％和2.4％，差异具有显著性（X~2=6.858，P＜0.05）；将Glu／Glu型与其相近的Gly／Glu基因型患者合并后，OR=1.687，95％Cl=1.11～2.56，等位基因Gly频率（86.2％）高于对照组（81.0％），差异具有显著性。（2）阴性组患者NT-3基因三种多态性Gly／Gly型、Gly／Glu型和Glu／Glu型频率分别为71.43％、25.40％和3.17％，阳性组患者为76.19％、20.95％和2.96％，两组患者各基因型构成比较差异均无统计学意义，将Glu／Glu型与基因型相近的Gly／Glu患者合并后，OR=0.781，95％Cl=0.385～1.585；阴性组患者Gly和Glu等位基因频率分别为84.13％和15.87％，阳性组患者为86.67％和13.33％，两组患者各等位基因频率构成比较差异均无统计学意义（X~2=0.477，P＞0.05）。（3）不同基因型患者之间PANSS量表各因子分和总分比较差异均无统计学意义。结论1、儿童精神分裂症患者与正常对照组在BDNF基因C270T位点上存在一定的遗传学上的差异性，这种差异性可能构成了儿童精神分裂症的发病原因；2、儿童精神分裂症患者与正常对照组在NT-3基因多态性存在一定的遗传学上的差异性，这种差异性可能构成了儿童精神分裂症的病因；3、BDNF基因C270T可能不仅涉及儿童精神分裂症的发病原因，而且可能与阴性症状有关。第二部分儿童精神分裂症患者微小躯体异常及其与神经营养因子基因多态性关系的研究目的调查微小躯体异常（minorphysicalanomalies，MPAs）与儿童精神分裂症的关系，并对儿童精神分裂症患者MPAs与BDNF基因C270T及NT-3基因Gly／Glu多态性的关系进行探讨。方法采用病例对照研究的方法，用waldropscale（WS，躯体异常量表）对168名儿童精神分裂症患者进行MPAs评定，用170名健康儿童作对照；用阳性与阴性症状（PANSS）量表对患者进行精神病理学评定。比较儿童精神分裂症患者与对照组之间WS评分的差异，用Logistic回归模型对MPAs进行危险因素分析，计算OR和P值，并对BDNF基因C270T及NT-3基因Gly／Glu不同基因型患者之间WS评分进行比较，分析不同基因型患者之间MPAs的差异。结果1、儿童精神分裂症患者MPAs结果分析（1）儿童精神分裂症患者头颅畸形、眉毛融合、眦距过宽、面部不称、畸形耳、耳座位置过低、腭弓高而窄、第五指弯曲、通关掌均较对照组有显著高的发生率，OR=1.97～5.33；经多因素Logistic回归模型分析，均进入回归模型，亦提示这9个条目与儿童精神分裂症有关；（2）用logistic回归进行分类判别分析，对儿童精神分裂症的判别正确率为74.4％，对照组的判别正确率为77.6％，总的判别正确率为76.0％；（3）儿童精神分裂症患者头、眼、耳、口、手、足WS评分及WS总分均显著高于对照组；（4）阴性组患者头、口、手WS评分及WS总分均显著高于阳性组；（5）阴性症状分与WS总分呈正相关。2、儿童精神分裂症患者MPAs与神经营养因子基因多态性的关系（1）MPAs与BDNF基因C270T多态性的关系：C／T基因型患者、C／T与T／T型合并后患者手部WS评分及WS总分均显著高于C／C型患者；各基因型患者之间其它各组WS评分比较差异均无统计学意义。（2）MPAs与NT-3基因Gly／Glu多态性的关系：Glu／Glu基因型患者头部WS评分显著高于Gly／gly和Gly／glu型患者；各基因型患者之间其它各组WS评分比较差异均无统计学意义。结论1、儿童精神分裂症患者的MPAs有较高的检出率和较显著的严重程度，特别在头面部和手，提示MPAs可能是儿童精神分裂症的素质性标志；2、阴性组患者MPAs显著于阳性组患者，WS总分与阴性症状分呈正相关，提示阴性症状可能与神经发育异常关系更为密切；3、BDNF基因多态性与儿童精神分裂症患者MPAs及精神症状特别是阴性症状均有明显的相关性，提示BDNF与儿童精神分裂症患者的神经发育异常有关，与阴性症状关系可能更为密切；4、NT-3基因Gly／Glu多态性与儿童精神分裂症患者MPAs有一定的关系，但需要增加样本进一步研究。第三部分儿童精神分裂症患者脑室扩大及其与神经营养因子基因多态性和微小躯体异常关系的研究目的调查脑室扩大（ventricularenlargement）与儿童精神分裂症的关系，并对儿童精神分裂症患者的脑室扩大与BDNF基因C270T多态性、NT-3基因Gly／Glu多态性和微小躯体异常的关系进行探讨。方法采用病例对照研究的方法，用计算机X线断层摄影（CT）装置对168名儿童精神分裂症患者的脑室进行测量和统计，用40名健康儿童作对照；脑室值用哈氏值、三脑室宽度、脑室指数、侧脑室体部指数、侧脑室宽度指数、前角指数表示；用阳性与阴性症状（PANSS）量表对患者进行精神病理学评定。比较儿童精神分裂症患者与对照组之间脑室值的差异，并对研究组的脑室值和WS评分进行相关分析，比较BDNF基因C270T及NT-3基因Gly／Glu不同基因型患者之间脑室值的差异。结果1、脑室扩大与儿童精神分裂症的关系（1）研究组哈氏值和三脑室宽度均显著高于对照组，脑室指数和前角指数显著低于对照组；（2）阴性组患者哈氏值和三脑室宽度均显著高于阳性组患者，脑室指数和前角指数均显著低于阳性组患者；（3）阴性症状分与哈氏值和三脑室宽度存在正相关，与脑室指数和前角指数存在负相关。2、儿童精神分裂症患者脑室扩大与MPAs的关系（1）MPAs明显组患者（WS总分≥14）哈氏值和三脑室宽度均显著高于MPAs不明显组（WS总分≤3），MPAs明显组患者前角指数显著低于MPAs不明显组；（2）儿童精神分裂症患者WS总分与哈氏值和三脑室宽度存在正相关，与前角指数存在负相关。3、儿童精神分裂症患者脑室扩大与神经营养因子基因多态性的关系（1）脑室扩大与BDNF基因多态性的关系：C／T基因型患者哈氏值显著高于C／C型患者，C／C、C／T和T／T三种基因型患者相互之间前角指数、三脑室宽度、脑室指数、侧脑室体指数、侧脑室宽指数之间比较差异均无统计学意义；（2）脑室扩大与NT-3基因多态性的关系：NT-3基因Gly／Glu各基因型患者之间各脑室值比较差异均无统计学意义。结论1、儿童精神分裂症患者存在明显的脑室扩大，并且脑室扩大越明显，MPAs越显著，阴性症状程度越严重，脑室扩大和MPAs均是神经发育异常的表型特征，提示儿童精神分裂症与神经发育异常有关，且阴性症状与神经发育异常关系更为密切。2、BDbF基因C270T多态性与儿童精神分裂症患者的脑室扩大和精神症状特别是阴性症状均有明显的相关性，提示BDNF对儿童精神分裂症患者的神经发育异常有一定程度的影响，且对阴性症状的产生具有更重要的作用；3、NT-3基因Gly／Glu多态性与儿童精神分裂症患者MPAs有一定的关系，但与脑室扩大及精神症状均无明显的关系，NT-3与儿童精神分裂症神经发育异常的关系需要增加样本进一步研究。第四部分儿童精神分裂症患者认知功能及其与脑室扩大和微小躯体异常关系的研究目的调查儿童分裂症患者的认知功能，分析儿童精神分裂症患者认知功能与微小躯体异常和脑室扩大的关系，探讨儿童精神分裂症患者认知功能与神经育异常的关系。方法用中国修订儿童韦氏智力量表（C-WISC）和修订记忆量表（WMS）评价76例首发儿童精神分裂症患者在非典型抗精神病药物治疗8周后的认知功能。比较儿童精神分裂症患者与正常对照和常模之间C-WISC和WMS评分和异常发生率的差异，对患者C-WISC和WMS评分与精神症状之间进行相关性分析，并对C-WISC和WMS评分与微小躯体异常和脑室扩大进行相关分析。结果1、儿童精神分裂症患者认知功能评定（1）C-WISC评估：①研究组全量表智商（FIQ）、言语智商（VIQ）和作业智商（PIQ）小于≤79和≤89的患者所占百分率均显著高于常模，FIQ、PIQ≤69的患者所占百分率均显著高于常模；②两类智商（VIQ和PIQ）平衡性分析：有39例患者（51.32％）VIQ-PIQ≥14，有36例患者（47.34％）VIQ-PIQ≥18，无一例患者PIQ-VIQ≥14，VIQ与PIQ的差值范围从-11～58，平均16.49，故从智力结构来看，儿童精神分裂症患者智商分离现象明显；③阴性症状分与领悟、词汇、填图、排列和作业总分呈负相关，一般病理分及PANSS总分均与领悟呈负相关。（2）WMS评估：①研究组100-1、记图、再认、再生、触摸、理解、背数和记忆智商均显著低于对照组，研究组与对照组经历和定向及累加比较无显著性差异；②有41例（53.95％）的儿童精神分裂症患者记忆智商在85分以下，对照组7例（11.67％），常模中有15.87％，与对照组和常模比较，患者组均有显著高的记忆智商异常发生率；③患者组阴性症状与再认、触摸及全量表分呈负相关，PANSS量表总分与记图呈负相关。2儿童精神分裂症患者认知功能与MPAs及脑室扩大关系的分析（1）C-WISC与MPAs及脑室扩大关系的分析：①MPAs明显组患者词汇、木块、作业总分及全量表分均显著低于MPAs不明显组患者；②WS总分与木块、作业总分及全量表分呈负相关；③哈氏值与木块图呈负相关，侧脑室体部指数和侧脑室宽度指数与图形排列呈正相关。（2）WMS评分与MPAs及脑室扩大的关系：①MPAs明显组患者累加、再生和记忆量表总分均显著低于MPAs不明显组患者；②儿童精神分裂症患者WS总分与累加和记忆量表总分呈负相关；③哈氏值与再认、再生和记忆量表总分呈负相关，前角指数与100-1呈正相关。结论1、首发儿童精神分裂症患者存在明显的认知功能异常，这种认知功能异常是在非典型抗精神病药物治疗8周，精神症状基本缓解后进行评估所得，所以儿童精神分裂症的认知功能损害可能是原发的，但在C-WISC和WMS评估中全量表分及有些因子分与阴性症状呈负相关关系，可能是由于这种认知功能异常在某种程度上受阴性症状的影响或／和与阴性症状具有共同的发病基础―神经发育异常有关。2、儿童精神分裂症的认知功能与WS评分及脑室值有明显的相关，且MPAs明显组认知功能损害较MPAs不明显组患者更为显著，表明患者的认知损害与神经发育异常有关，进一步提示儿童精神分裂症的认知损害为原发性的。本文地址：http://lifedoc.cn/yaoliyaoji/200901/27-5874.html

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