多发性肌炎病因不明，被认为是一种细胞免疫失调的自身免疫疾病，可能与病毒感染骨骼肌有关。不少多发性肌炎、皮肌炎患者肌肉电镜检查发现，肌纤维中有病毒样颗粒，但至今未分离出病毒，也未发现抗病毒抗体滴度增高。
免疫学研究表明，多发性肌炎与皮肌炎的免疫学特征不同。在皮肌炎，免疫复合物、IgG、IgM、补体C3和膜攻击复合物沉积于小血管壁，提示免疫反应主要直接累及肌肉小血管，而多发性肌炎无此反应；在多发性肌炎的肌内衣的炎性渗出液中含有大量活化T细胞（主要是CD8）和NK细胞，B细胞很少，外周血淋巴细胞对肌肉抗原敏感，并对肌细胞培养有明显的细胞毒作用，T细胞和巨噬细胞侵犯非坏死的肌纤维，而皮肌炎仅有很少肌纤维有类似损害，B细胞分布比多发性肌炎显著增多。因此认为多发性肌炎损害由细胞毒性T细胞介导；而皮肌炎主要为体液免疫机制。
虽然认为T-细胞介异免疫反应可能是多发性肌炎主要发病机制，然而致病的特异抗原是什么仍不清楚，可能是病毒或病毒样物激活T-淋巴细胞，激活免疫过程。在T-淋巴细胞激活下也激活B-淋巴细胞，因此免疫组化研究可以证实肌纤维能被IgG所染色。
个别病人有家族史，提示本病与遗传因素有一定关系。
多发性肌炎属中医学"痹证"中的"肌痹"、"肉痹"范畴。如《素问·长刺节论》云："病在肌肤，肌肤尽痛，名日肌痹，伤于寒湿"，对本病病因病机和临床表现有了初步认识。
多发性肌炎病理改变：
主要改变为骨骼肌纤维广泛破坏和细胞反应，主要为单核细胞和淋巴细胞浸润。可见以肌膜细胞核、嗜碱性肌浆和新生肌原纤维增生为表现的再生活动。
活检均可见肌纤维变性或炎性细胞浸润的特征：肌肉活检中可见肌纤维间有数量不同的淋巴细胞浸润，以T-淋巴细胞为主，血管周围亦有B-淋巴细胞的浸润。根据病情严重程度不同，肌纤维溶解轻重不一致。并有不同程度的肌纤维萎缩。
