目前已阐明men2的发病机制系ret原癌基因(ret)发生突变所致。ret为一单链穿膜含酶氨酸激酶的蛋白，在许多起源于神经嵴的细胞(如甲状腺、肾上腺、肠内部神经系等)中表达，在机体的发育上起重要作用。ret与另一蛋白gdnf受体α相结合形成gdnfr/ret受体复合物，后者的配体为一小肽，称为神经胶质细胞源性神经营养因子(glialcelllinederivedneurotropicfactor，gdnf)，此因子在调控神经略细胞的迁徙、增殖、存活上起重要作用。ret结构上的特征是在其细胞外部分近细胞膜处聚集有多个半胱氨酸，在细胞内部分则含有一酶氨酸激酶区段。
于患men2a的患者证实其ret基因有突变存在，主要位于细胞外近膜处半胱氨酸聚集区，这些半胱氨酸是由ret基因第11及12外显子中的核昔酸所编码的。在这些突变中，有的为错义性突变，其他则为小的dna片段的缺失或插入，皆累及前述的半胱氨酸，最常见的突变见cys634，此氨基酸可突变为精氨酸(arg)、苯丙氨酸(phe)、丝氨酸(set)、甘氨酸(gly)、酶氨酸(tyr)或色氨酸(trp)。突变的类型与临床的表型有一定关系，cys634变为arg634常伴发甲状旁腺功能亢进症，cys634突变为上述任何一种氨基酸者与发生嗜铬细胞瘤有关联。
需指出临床上患有家族性甲状腺髓样癌者往往可检出men2a中半胱氨酸突变，此外还有其他一些氨基酸突变，如glu168，leu790，tyr791，val804及ser891。
men2b患者的ret基因突变不涉及men2a中的半脱氨酸及家族性甲状腺髓样暗中的氨基酸，其突变的95%以上为甲硫氨酸met918变为苏氨酸(thr918)。另一远较少见的突变为丙氨酸ala883变为苯丙氨酸(phe883)。
在men2中，起源于神经嵴细胞中ret突变促发肿瘤的机制于men2a及men2b有别，细胞外近膜处的半脱氨酸对细胞内的路氨酸激酶起抑制作用，在men2a中当其发生突变时，ret即出现二聚化，自身磷酸化及酶氨酸激酶活化，通过信号转导促进细胞增retmen2b中的突变所引起的变化主要涉及ret醋氨酸激酶底物特异性的变化，突变的ret转而可激活其他胞浆内(非穿膜蛋白)酶氨酸激酶的底物磷酸化而促进细胞生长。
（责任编辑：jbwq）
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