发病机制

发病机制缺陷基因定位于染色体13q14.3基因产物为p型铜转运atp酶。基本的生化病变是铜排泄障碍，引起铜在体内各种组织中沉积。正常人自膳食中摄入的铜每天约为1～5mg，其中约40%由肠道吸收而进入血浆，很快即运送至肝脏，在肝内合成铜蓝蛋白(ceruloplasmin)再进入血液循环。正常时血浆铜约95%是以铜蓝蛋白的形式存在的另有少量的铜与白蛋白呈疏松结合。铜蓝蛋白是一种α-球蛋白是肝脏铜转运的主要载体，是合成各种含铜酶的供铜者细胞色素c氧化酶、过氧化物歧化酶多巴胺β羟化酶等都含有铜正常小儿血浆中铜蓝蛋白的含量为200～400mg/l(20～40mg/dl)，2个月以下婴儿略低体内的铜主要是经胆汁由大便排出，尿的排铜甚微肝豆状核变性时铜代谢异常主要表现为：①胆汁排铜明显减少间接法测算患者经胆汁排铜量仅为常人的20%～40%；②铜与铜蓝蛋白的结合率下降由于血中铜蓝蛋白减低是本病的主要表现之一既往曾认为肝脏合成铜蓝蛋白障碍是其基本生化缺陷。进一步研究证明hld病人血清中铜蓝蛋白前体-脱辅基铜蓝蛋白(未结合铜)不低，减少的只是与铜元素结合的全铜蓝蛋白。因而铜与铜蓝蛋白的结合力下降而不是肝脏合成铜蓝蛋白能力下降，可能是本病的基本缺陷之一由于胆汁排铜的障碍，体内铜代谢呈正平衡，肝铜增加，铜逐渐蓄积于肝内肝铜达饱和以后铜从肝脏释放至血中，至使血中与白蛋白或其他蛋白结合的铜(非铜蓝蛋白的铜，nonceruloplasmincopper)含量增加。铜由血循环再转移到体内各种组织中，逐渐沉积在脑肾角膜也可能沉积在血细胞骨关节等组织中过量的铜对组织有毒性作用破坏细胞的线粒体过氧化物小体、溶酶体等结构造成细胞损伤。此外，本病时铜代谢异常也可能影响铁代谢血浆中铁结合球蛋白减少。

本病的发病及病程经过与铜在体内的蓄积过程有关，可以分为以下几个阶段：第一阶段为无症状期，自生后开始铜在肝脏蓄积直至达到中毒的水平。此期铜主要分布于肝细胞内，与金属硫蛋白(metalthionein，mt)等蛋白质结合第二阶段为肝损害期，铜在肝脏蓄积超过中毒水平一部分铜释放入血循环并在肝外组织器官沉积肝脏出现细胞变性坏死纤维化直至肝硬化类似于慢性肝炎的过程；少数病人进展较快可出现类似急性甚至急性重型肝炎的病理改变并可伴有急性血管内溶血。第三阶段为肝外症状期铜在肝外组织器官的蓄积达到或超过中毒水平出现相应症候。

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