非小细胞肺癌的术前术后综合治疗

中国肺癌杂志2000年第6期第3卷会议述评

作者：吴一龙

单位：中山医科大学肺癌研究中心附属第三医院广州，510630

【中图分类号】r734.2；r730.58

非小细胞肺癌多学科综合治疗的一个重要内容，是设计和合理安排手术前后的综合治疗，其中引人注目的是有关术前化疗或化放疗的研究。2000年9月11～15日在日本东京举行的第9届世界肺癌会议中有大量的篇幅涉及这一多学科综合治疗的模式，尤其值得注意的是去年还甚为少见的多中心随机研究，今年已陆续有了初步的结果。这些可信度高的研究进一步奠定了该治疗模式在非小细胞肺癌治疗中的地位。

1新辅助化疗的研究概况

新辅助化疗又称术前化疗或诱导化疗。新辅助化疗的理论认识主要来源于可手术的ⅲa期非小细胞肺癌的治疗实践。目前取得的共识是，新辅助化疗对局部肿瘤和转移淋巴结的细胞减灭(cytoreduction)可以增加完全性手术切除的机会，也有可能减少术中肿瘤播散的几率；第二，术前化疗由于肿瘤血供保持完整，因而允许更有效地输送化疗药物；第三，术前化疗允许更为客观地评价肿瘤反应情况，从而确定有效的化疗药物；第四，也是最重要的一点，是早期的全身治疗可以消灭微小转移病灶，提高生存率。

从20世纪80年代中后期开始，便有一些ⅱ期临床试验证实了ⅲa期非小细胞肺癌术前化疗的可行性。比较著名的有斯隆凯特林癌症中心(memorialsloan-ketteringcancercenter)报道的一组136例经组织学确诊的ⅲa期非小细胞肺癌新辅助化疗的经验。所有的患者均接受两个疗程的mvp方案化疗，化疗有效者接受手术，术中如果见到严重的淋巴结转移，术后再补充放射治疗。结果显示：136名患者中化疗有效率为77％，完全性切除率为65％，病理学达到完全缓解的为21％，治疗相关死亡率为5％，总的5年生存率为17％，中位生存时间19个月。总的来讲，这一阶段的新辅助化疗有效率39％～82％，切除率51％～88％，病理完全缓解率0～11％，术后死亡率0～17％，中位生存时间12～21个月，该研究结果表明了这一综合治疗模式的安全性和可操作性［2］。

1994年报道的两项前瞻性随机研究是可手术的ⅲa期非小细胞肺癌新辅助化疗的经典之作。rosell把60例ⅲa期非小细胞肺癌随机分为术前三个疗程的mip方案化疗组和单独手术组。两组患者术后都接受放射治疗。新辅助化疗组的有效率为60％，完全性切除率83％，中位生存时间显著地优于单独手术组（26个月对8个月）。同样的结果见于md安德森癌症中心，他们的术前化疗方案是三个疗程的cep，术后不做放射治疗。新辅助化疗组的有效率为35％，中位生存时间为64个月，而单独手术组仅有11个月，两组比较有显著性差异。

1998年和1999年上述两个研究单位相继发表了进一步的长期随访结果，这引起所有关注肺癌研究学者和专家的高度兴趣。roth等于1998年对md安德森癌症中心的研究进行再分析，结果显示，术前化疗组总的3和5年生存率分别为43％和36％，而单独手术组只有19％和15％。那么，新辅助化疗与单独手术治疗比较，在最终因肺癌死亡的比例相似的情况下，对生存率的影响究竟是因为推迟了患者死于肺癌的时间还是增加了无瘤生存时间？通过生物统计学的分析，作者认为新辅助治疗改变了可手术的ⅲa期非小细胞肺癌的自然史，因而可手术的ⅲa期非小细胞肺癌再也不能采用单独的手术治疗模式了。

rosell等对他们的临床随机对照研究进行了7年的随访并再评价，新辅助化疗组中位生存时间为22个月，总的3和5年生存率分别为20％和17％，单独手术组中位生存时间为10个月，总的3年生存率为5％，没有5年生存率（logranktest,p＝0.005）。这一结果强烈提示，即使是术前的短期化疗，也有益于改变ct上的n2、但估计仍可手术的ⅲa期非小细胞肺癌的自然史，这一结论与roth等的结论基本相一致。值得注意的是，这两项研究的肺癌分期是基于1986分期的，研究样本中包括了部分的t3n0m0病例，这在1997分期中已被归属于ⅱb期，因而这两个研究结果有可能因为包含了部分相对早期的病例而导致生存率的提高。另外，其他的组间不平衡因素如混杂了部分的ⅲb期、铂类药物剂量参差不齐、具有预后意义的k-ras癌基因在两组表达的不均等都可能是生存率不同的影响因素。但不管如何，到目前为止，上述两项随机研究仍然是术前化疗能提高ⅲa期非小细胞肺癌术后长期生存率的最有力证据。尤其在经过对这两个研究的综合pooled分析后，结果仍是有利于新辅助化疗［1］。

2早期肺癌的新辅助治疗

这里的所谓“早期”肺癌，指的是纵隔淋巴结没有转移或仅有微小转移的肺癌。严格意义上讲，根据uicc的1997分期，ⅰ期肺癌是真正的早期，有肺门淋巴结转移的ⅱ期和纵隔淋巴结微小转移的“偶然性n2”（ⅲa）应称为局部早期。这类肺癌的首选治疗方法是手术切除，其5年生存率可达40％～50％以上。目前对这些可手术肺癌的多学科综合治疗研究，除了t1n0m0(ⅰa期)之外，主要的探讨方向是新辅助治疗或辅助治疗的作用。

法国depierre等［3］报道了迄今为止最大宗的一项多中心随机研究，总共有373名符合条件的患者入组，患者被随机分为单独手术组和术前化疗组。化疗方案为两个疗程的mip（mitomycin6mg／m2，第1天；ifosfamide1.5g／m2，第1～3天；cisplatin30mg／m2，第1～3天），化疗有效者术后再给予两个疗程，如果是t3或n2，也给予术后放射治疗。结果显示，新辅助化疗组的病理完全缓解率为11％，部分缓解率53％，中位生存期37个月对25.9个月，3年生存率52％对41％。术前化疗组的无瘤生存期有意义地长于单独手术组（p＝0.02），而远处转移率则低于单独手术组（p＝0.01）。作者特别强调，术前化疗组对肺癌患者的生存期有利，特别是对没有纵隔淋巴结转移的n0-1患者，术前化疗的意义更大。

另一项多中心随机研究来自荷兰splinter等的工作［4］。这一研究的特点是入组患者均为经过纵隔镜检查排除n2的ⅰb和ⅱ期的早期肺癌患者，因此分期的准确性和可信度均很高。化疗方案是两个疗程的pc（paclitaxel175mg／m2和carboplatinauc＝6）或ep（etoposide100mg／m2，第1～3天；cisplatin80mg／m2）。总共有66例患者入组，31例接受术前化疗，2例完全缓解，12例部分缓解，12例稳定，1例病情进展，还有4例尚没有评价。生存优势体现在对化疗有效的患者中（p＝0.04）。

德国的eberhardt等［5］对微小转移的n2肺癌进行多中心随机研究，比较术后放疗方案和术前化疗＋化放疗的所谓“三手段治疗”方案的可操作性和治疗的毒副作用。总共89例患者入组，治疗相关死亡在术后放疗组为1／44例，“三手段治疗组”为3／45，ⅳ度毒性反应主要表现为白细胞和血小板减少（9／45），由于中位生存期还没达到，故没有生存率的比较。但这一研究提示，术前化放疗是可行的，毒副作用也能接受。

就目前早期非小细胞肺癌新辅助治疗的研究情况来看，大部分还处在研究的早期阶段，研究样本仍嫌过少，其价值还没有真正体现出来。然而几乎所有的研究都证实了这一治疗模式的可操作性和安全性，这是进一步深入研究的基线。

3局部晚期肺癌的新辅助治疗

局部晚期非小细胞肺癌新辅助化疗经常被引用的文献是前面所提到的西班牙rosell等和美国roth等的研究，这两项研究的特点是证实了局部晚期非小细胞肺癌新辅助化疗对生存率的影响，但因样本量小和分层因素的不平衡而使结论不可避免带来一定程度的偏差。法国depierre的ⅲ期临床随机研究是一项包括了167例ⅲa期的较大样本量的研究，其结果是术前化疗减少了远处转移（p＝0.009），但局部复发率无变化，对ⅲa期的生存率没有统计学上的影响。法国的研究涉及了ⅰ、ⅱ、ⅲa期的患者，分期过于广泛和入组患者缺乏病理分期使这一研究同样存在偏差。

在第9届世界肺癌会议上，仍没有ⅲa期非小细胞肺癌新辅助治疗的大样本随机对照研究长期结果的报告，但已有了一些初期的结果。mattson等［6］报告了有274例患者入组的一项国际合作课题，用泰素帝作单药术前化疗，初步结果显示出了改善ⅲa期非小细胞肺癌生存率的趋向，5个国家的共同参与使样本的代表性更好。英国的研究提出新辅助化疗可使肺癌患者的分期下调，使原来“不可治愈”转变为可用局部治疗方法明确进行局部治疗，并预计这一模式会进一步在英国广泛应用［7］。

日本saito等［8］回顾性研究了单一机构术前化疗的10年经验。值得一提的是，该研究对部分患者还采用了经支气管动脉灌注化疗结合全身静脉化疗的方法。51例患者进入研究，40％手术时分期下调，5年生存率为44％，与历史对照的13％比较有明显的生存优势。研究者认为，术前经支气管动脉灌注化疗有明显的原发肿瘤细胞减灭作用，但不能有效地预防术后远处转移的发生。

综上所述，目前所进行的局部晚期非小细胞肺癌新辅助化疗的研究，还没有超越经典的rosell和roth等的研究的。但这些研究已显示出ⅲa期非小细胞肺癌新辅助化疗对生存率改善的优势，同时也提出了一些新的还没有得到回答的问题。如一些新的化疗方案能进一步改善非小细胞肺癌的生存率，那么把其作为新辅助化疗方案是否也能提高长期生存率？又如，既然新辅助化疗的好处特别地体现在完全性切除的ⅲa期非小细胞肺癌上，那么预防性的脑放射是否有助于减少这类患者常常出现的棘手的脑转移？对这些问题的回答，显然会进一步提高ⅲa期非小细胞肺癌的治疗效果。

ⅲb期非小细胞肺癌新辅助治疗是另一个研究热点。swog8805是目前为止惟一一项有足够数量病理学分期病例的多中心前瞻性研究。新辅助治疗方案为术前的同步化放疗，放疗为每天一次的常规方法。结果显示，有效率＋稳定率为56％～92％，完全切除率为52％～76％，病理学完全缓解率为16％～27％，手术死亡率为4％～15％，6年生存率在t4n0-1组为49％，n2或n3组为18％［2］。

有三项研究是评价用术前每天两次放射治疗加两个疗程化疗的同时化放疗方案［2］的疗效的。具体方案设计为：总的放射治疗剂量42gy／（28次·4周）分为两段执行，第一段21gy／(14次·9天)完成后，休息10天，待放射性食管炎缓解后，再进行第二段21gy／(14次·9天)。化疗方案为cisplatin100mg／m2、vinblastine4mg／m2第1、29天用，5-fu30mg／（kg·d）第1～3天、第29～31天连续静脉滴注。术后再给予1个疗程以上的同样化疗方案和总剂量为18gy／（12次·6天）（每天2次，每次1.5gy）的术后放疗。

美国麻省总医院的choi报告了他们的研究结果，完全性切除率为84％，病理学上的肿瘤分期下调见于67％的患者，5年生存率为37％。其中分期下调到0或ⅰ期的5年生存率达60％，分期不变的仅为20％。失败模型显示：局部失败的为25％（5／20），仅表现为脑转移的30％（6／20），全身转移的为55％（11／20）。

grunenwald等用同样的治疗方式治疗了30例ⅲb期非小细胞肺癌（t4，18例；n3，12例）。诱导治疗期间有5例患者肿瘤进展，2例患者死亡，1例并发肺炎。57％（17／30）患者通过胸骨正中切口行双侧纵隔淋巴结清扫而达到完全切除，有1例术后死亡（6％），病理完全缓解率为10％（3／30）。中位随访时间为36个月，中位生存时间为15个月，总的3年生存率为35％。

第三项研究由eberhardt等完成。他们的方案设计为4个周期的pe化疗方案（cisplatin60mg／m2第1、7天和etoposide150mg／m2第3～5天，每3周重复），先做3个周期，第4个周期和每天两次放疗方案同步［45gy／（30次·3周）］。总共有94例患者入组，其中ⅲa(n2)52例、ⅲb42例。完全切除率为53％（50／94），其中ⅲa60％，ⅲb45％。病理完全缓解率在ⅲa为29％，ⅲb21％。4年生存率在ⅲa为31％，ⅲb26％。治疗失败主要为脑转移，发生率为23％（17／75）。

每天两次放疗方案的合理性体现在：①由于每次给予的剂量（1.5gy）小于传统的每天一次的剂量（1.8～2.0gy），因此有利于保护迟发反应型的正常组织，如肺、结缔组织、心脏、脊髓和神经根；②每天两次的放化疗由于相互作用的增加而有可能提高肿瘤反应率；③由于加速治疗而增加了放射治疗的剂量强度。

4新辅助治疗的并发症

有不少的文献均提到术前化疗或化放疗增加了手术的并发症和手术死亡率。abolhoda等［9］复习了斯隆凯特林癌症中心273例术前化疗或化放疗肺切除患者的并发症和手术死亡率情况。手术死亡率为3.7％，其中右全肺切除16.1％，左全肺切除2.7％，肺叶切除2％；大并发症发生率为22.3％。多变量logistic回归分析显示，扩大性切除（p＝0.0006）和右全肺切除（p＝0.003）是术后事件的两个独立预测因素，而右全肺切除是手术死亡惟一的预测因子，新辅助治疗的类型并不是术后事件的危险因素。leo等［10］的研究涉及术前化疗对肺功能的影响问题，这对肺外科显得特别重要。其研究结果提示，顺铂和健择联合用药可以改善肺的通气功能，但减少了一氧化碳弥散能力，因而是有轻度的肺毒性但没有肺的损害，不会增加肺切除术后并发症的危险。

当然，术前化放疗所引起的ⅳ度毒性反应比单纯的术前化疗要多，但总体上讲，其毒副作用仍在可接受的程度内。同时，若干ⅱ期临床试验已证明，只要术前放疗剂量小于45gy，外科手术的并发症便在可接受范围内。

5新辅助治疗模式的失败类型

研究非小细胞肺癌治疗后的失败模型，有利于总结经验教训，从而设计出更合理的新治疗模式。法国andre等［11］比较了81例术前化疗和208例单纯手术的临床n2非小细胞肺癌两种治疗模式的失败模型，局部复发率为19％对20％，3年的远处转移率（脑转移除外）为42％对65％（p＝0.01），3年的脑转移率为37％对22％（p＝0.009），多变量分析显示术前化疗和腺癌这两个变量伴有较高的脑转移率。法国的另一项研究发现，在局部病灶得到控制的前提下，脑转移的发生率为11％［12］。这些结果提示，术前治疗对局部病灶的控制较好，而脑转移成了主要矛盾，但其发生率还不足以倡导对非小细胞肺癌实行预防性的脑放射治疗。

6非小细胞肺癌术后的辅助治疗

非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗的合理性已不断受到质疑。keller等［13］再一次提供了这方面的依据。488名接受了完全性切除的ⅱ、ⅲa期非小细胞肺癌患者被随机分入术后放疗组和术后化放疗组，研究目的是想确定术后化放疗在预防局部复发和延长生存上是否优于术后单独的放射治疗。结果是，术后单独放疗组的治疗相关死亡率为1.2％，化放疗组为2％；中位生存时间分别为41.9和38.3个月；复发和转移率分别为54％和55％。数据显示，对于完全切除术后的ⅱ、ⅲa期非小细胞肺癌患者，术后辅助性化放疗和术后辅助性放疗比较，并不能改变复发的模型，也不能延长生存时间。graham等［14］对93例患者的研究也显示了同样的结果。

肺癌研究组对771名不完全切除的肺癌患者术后放疗和术后化放疗的比较研究显示，化疗不能显著地提高局控率（10％对12％），但似乎能够减少远处转移（29％对34％，p＝0.04）；ⅰ、ⅱ期的术后肺癌患者，70％的首次失败表现为胸外转移［1］。

虽然非小细胞肺癌的新辅助治疗正得到越来越广泛的认同，但基于目前的资料，开展这方面的研究，要注意下述几点：①术前的分期仍难于让人满意，因为临床的分期与真正的分期存在不一致，这势必会影响到最后结果的准确性。在早期的临床试验中，这种不足尤其明显。②在大多数的研究中，包括了t3n0-1的亚组，这些患者的预后要明显好于t4、n2-3的病例，因此可能出现生存率较好的情形，这在以后的研究中是要加以特别注意的，肺癌的1997分期已对此作了相应的修改，新的研究要用新的分期标准。③新辅助化疗的方案差异较大。虽然这些方案中以含铂的方案为主，但剂量和药物组合不同减少了组间的可比性。同样，放射治疗的总剂量和方式也差异较大。④手术的入选标准也不同，有的是所有的患者均作剖胸探查，有的只对肿瘤没有进展的患者手术，有的则仅对新辅助治疗有效的患者手术，这些都不利于评价手术的切除率和生存率，也难于评价化疗的作用影响。⑤外科手术是一项技巧，在研究中心的外科医生可能能做难度高的手术，但一般的医院则有所不能。因此，在少数高水平医院取得的临床试验结果，可能不能普及到其他医院中。新辅助治疗后肺的手术难度也大大提高，化疗或放疗后肺门的纤维化，组织平面和血管间隙的消失或疤痕化，均大大增加了手术的难度。⑥到目前为止，还没有大宗的新辅助治疗临床试验完成，因此还缺乏真正有说服力的证据来证明新辅助治疗的好处。目前所提供的研究只是为新的研究奠定坚固的基础而已。要有新的研究来说明对局部晚期非小细胞肺癌是否需要新辅助治疗后的手术，是否需要术前的化放疗等等。研究还是任重道远。⑦生存率的改善，但大多数患者最终还是死于远处转移，这说明目前的系统化疗还有许多的不足。新的化疗药物的出现和临床使用有望改善这方面的情况，但同样需要严格的临床随机研究才行。

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收稿日期：2000-09-25

修回日期：2000-12-01

（责任编辑：jbwq）