1、脊髓亚急性联合变性多于中年以上起病，无性别差异，呈亚急性或慢性临床过程，病情渐进性发展。
2、多数患者在神经症状出现前有贫血症状，如疲乏无力、倦怠、腹泻和舌炎等，部分病人神经症状先于贫血。
最早症状为足趾和手指末端出现针刺、麻木和烧灼感等感觉异常，为持续性及对称性，可有手套样、袜套样感觉减退；而后出现双下肢无力、发硬、手动作笨拙、走路不稳、有踩棉花感等。检查可见步态蹒跚、深感觉障碍、Romberg征阳性。
有些病人屈颈时可有一阵阵由脊背向下放射的针刺感（Lhermitte征）。
3、可出现双下肢不完全性痉挛性瘫，检查可见双下肢肌张力增高、腱反射亢进、病理征阳性；如果周围神经病变重则表现肌张力减低、腱反射减弱，但病理征常为阳性。括约肌功能障碍出现较晚。
4、亦可见精神症状如易激惹、抑郁、幻觉、精神混乱、类偏执狂倾向、认知功能减退，甚至痴呆，少数可见视神经萎缩及中心暗点，提示大脑皮质与视神经广泛受累。
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