大多数溶血是在血管外发生的，也就是在脾脏，肝脏和骨髓的吞噬细胞里进行。溶血一般由于：
1、红细胞内容物（血红蛋白或酶）或膜（渗透性，结构或脂质成分）的内源性异常。
2、红细胞的外源性因素（血清抗体，循环中的损伤或感染性因子）。脾脏通常参与发病机制，脾脏通过破坏稍有异常的红细胞或被复温抗体的红细胞，从而缩短红细胞的存活时间。若脾肿大甚至会阻留正常的红细胞。显著异常的红细胞或被复有冷抗体或补体（Ｃ３）的红细胞则可在循环中或肝脏中遭受破坏，由于肝脏血流量大，毁坏了的红细胞可被有效地清除。
血管内溶血不常见。当释放到血浆中的血红蛋白超过血浆结合蛋白（如结合珠蛋白）的血红蛋白结合力时，便会出现血红蛋白尿。血红蛋白被肾小管细胞重吸收，铁在此转变成含铁血黄素，部分被吸收供再利用。当肾小管细胞脱落时，则有部分含铁血黄素随之进入尿液。新鲜尿液标本检出含铁血黄素尿则可为血管内溶血诊断提供明确的依据。
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