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珠蛋白生成障碍性贫血是由什么原因引起的?

2016-08-22 互联网 A +

  (一)发病原因

  1.α珠蛋白生成障碍性能超群贫血 正常人自父母双方各继承2个α珠蛋白基因(αα/αα),合成足够的α珠蛋白链。若自父母继承一个或一个以上有缺陷的α基因,则导致α珠蛋白生成障碍性贫血,临床表现的严重程度取决于异常α基因的数目。若一个基因异常(α-/αα)患者无血液学异常表现:若2个α基因异常(α-/α-或-/αα),红细胞呈小细胞低色素性改变,无显著性溶血和贫血;若3个α基因异常(-/α-),有代偿性溶血性贫血表现,如血红蛋白H病;若4个α基因异常,无α珠蛋白链生成,导致胎儿水肿综合征(Hb Barts)。

  2.β珠蛋白生成障碍性贫血 正常人自父母双方各继承一个正常β珠蛋白基因,合成正常量的β珠蛋白链。若自父母继承了异常β基因,则导致本病。自父母一方继承一个异常β基因,从另一方继承一个正常β基因,患者则为杂合子,即β 珠蛋白生成障碍性贫血,有约半量β链合成,病情减轻。若自父母双方各继承一个异常β基因,则患者为纯合子,即β0珠蛋白生成障碍性贫血,没有或极少β链生成,病情严重。

  (二)发病机制

  1.α珠蛋白生成障碍性贫血 引起本病的基因异常多数是基因缺失,α基因缺失数目多少与α珠蛋白链缺乏程度及临床表现严重性平行。但少数患者并无α基因缺失,而是由于α基因发生点突变或数个碱基缺失,影响了RNA加工、mRNA翻译或导致合成的α珠蛋白链不稳定,最终引起α珠蛋白链缺乏。当α珠蛋白链缺乏时,没有足够的α珠蛋白链与β链配对形成HbA,剩余的β链形成HbH(β4),而β亲氧力过高,不宜运输氧,且不稳定,发生沉淀,形成包涵体,引起溶血。当α链完全缺如时,胎儿期无HbF(α2γ2)形成,仅有Hb Barts(γ4),而γ4有极高亲氧力,不能向组织释放足够氧,以致胎儿缺氧而死。

  胎儿水肿综合征:胎儿父母均为正常α基因和α0基因的杂合子,即父母双方均为(--/αα),胎儿不幸继承了父母双方的α0基因,即4个α基因均缺失,无α链生成。正常胎儿HbF(α2γ2)缺如,而γ链自行聚合形成Hb Barts(γ4)。Hb Barts的氧亲和力高,向组织释放氧很少,导致胎儿窒息死亡。本病胎儿大多在妊娠30~40周时成为死胎而流产。或早产后数小时而死亡。

  血红蛋白H病:患者父母中一方是α0珠蛋白生成障碍性贫血性状(--/αα),另一方是α 珠蛋白生成障碍性贫血性状(αα/-α),患者自父母双方继承了异常α基因(-/-α)导致了血红蛋白H病。本病患者仅能生成少量α珠蛋白链,α/β链合成比例约为0.3(正常比例应为1.0)。由于α链不足,无α链配对的β链自行聚合成β4四聚体,即HbH。HbH不仅氧亲和力高,向组织释放氧少,而且不稳定,易在红细胞内发生沉淀形成HbH包涵体,导致红细胞在脾内破坏。

  2.β珠蛋白生成障碍性贫血 本病的分子病理相当复杂,已知有50种以上的β基因突变可导致本病。这些基因突变大致可划分为5类:①基因片段缺失,导致β链合成缺如;②转录突变,单一碱基的点突变发生在β基因转录调控区内,降低β基因的转录,导致β链合成不足;③加工突变,即点突变发生在影响mRNA加工形成的区域,导致β链合成缺如或不足;④终止密码突变,点突变发生在翻译终止密码上,形成异常mRNA,导致β链合成缺如;⑤移码突变,一个或数个(非3个或3的倍数)碱基的缺失或插入,使β基因碱基排列发生框架移位,导致β链合成缺如。由于β链的不足或缺失,未能与β链配对的α链是不稳定的,会发生沉淀,在红细胞内形成α链包涵体,导致红细胞在骨髓内或脾脏内破坏。本病的HbA(α2β2)减少而HbF(α2γ2)、HbA2(α2δ2)增多。HbF增多的机制可能是会HbF的红细胞(称F细胞)寿命较长缘故,HbA2增多的机制一是HbA相对减少,二是β基因突变使相邻的δ基因表达增高缘故。

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