婴儿猝死综合征
TheSuddenInfantDeathSyndrome2009年08月20日来源：中国医学论坛报
汉娜C金尼和布拉德利T撒奇美国波士顿哈佛医学院儿童医院病理科等 婴儿猝死综合征（SIDS）的特点是看似健康的婴儿在睡眠中猝死，长期以来，它一直被视为医学领域最神秘的疾病之一1,2。然而，近年来，我们对SIDS与睡眠和内环境稳定的关系，它与环境和遗传危险因素的关系，以及它与生化和分子异常的关系有了深入了解，SIDS的秘密大部分得以破解。最重要的进展是发现俯卧位睡眠使SIDS的危险增加两倍多3，这个发现导致20世纪90年代早期（美国）全国和国际上展开了提倡婴儿仰卧位睡眠的运动。据估计，此后的SIDS发生率降幅超过50%，挽救了成千上万婴儿的生命3-6。然而，SIDS仍是美国新生儿期后婴儿死亡的主要原因，占婴儿总死亡原因的第三位7。本综述重点介绍我们对SIDS认识的主要进展。 SIDS的定义和发生率 1969年，国立卫生研究院的一个共识会议制订了第一个标准化婴儿猝死综合征的定义：“出乎意料的婴幼儿猝死，没有相关病史，全面的死后尸检找不到导致死亡的适当原因8。”这个定义要求对死亡诊断是SIDS的婴儿进行尸检，它界定了一组有相似特点，需要进行生命统计、研究，以及提供家庭咨询的婴儿。虽然SIDS被定义为一种综合征，因而有可能是多种疾病的结果，但许多观察者仍认为SIDS是一种疾病，因为它有与众不同的特征，其中包括发病高峰在生后2～4个月，男性为主，以及患儿胸内有淤斑。后来，有人对定义进行了修改，限制其用于12个月以下的婴儿9，增加了对死亡地点进行调查的要求9，或进行死亡与睡眠时段（即大多数死亡发生的时间10）关系的调查。需要指出的是，目前还不清楚SIDS是发生在睡眠中，还是发生在夜间多次睡眠－觉醒的转换过程中，因为这类死亡通常没有目击者。没有一个SIDS定义被普遍接受，导致SIDS研究之间不一致的部分原因是世界各地采用了不同的SIDS定义11。 在工业化国家中，日本报告的SIDS发生率最低（0.09例/1000名婴儿），新西兰报告的SIDS发生率最高（0.80例/1000名婴儿），美国报告的SIDS发生率居中（0.57例/1000名婴儿）6。在研究过的种族和民族中，不同种族和民族中的SIDS发生率有显著差异，在美国的本地人12和黑人中13，在南非开普敦的混合血统人群中14，在新西兰毛利人14,15和澳大利亚土著人中15，SIDS的发生率是全国平均数的2～7倍。最近一篇综述汇集了13个以工业为主的国家的SIDS资料16，结果显示，1990-2005年期间（有资料的最近年份），多数国家的SIDS发生率大幅下降，2000年以前的降幅最大16。下降范围从阿根廷的40%到爱尔兰的83%。所谓的诊断变更，或在死亡证明上使用SIDS以外的其他诊断（例如意外闷死、体位性意外窒息和死亡原因不明），有可能掩盖了SIDS的真实发生率。 诊断变更可部分地解释为什么大约从2000年以来，新生儿期后的SIDS死亡率和非SIDS死亡率一直保持稳定16-18。 婴儿意外猝死的原因 “婴儿意外猝死（SUID）”这一术语被用来描述所有此类死亡，不论其原因。经过全面尸检、核查死亡环境和临床病史后，仍不能解释死亡原因的病例被归类为SIDS。因此，SIDS是SUID的原因之一，占SUID的80%。大约20%的SUID病例有明确的原因，包括严重的明确感染19。在过去25年里，有人在一小部分（但有重要意义）的SUID病人中发现了两种死亡原因，其中包括脂肪酸氧化的遗传性疾病，特别是中链酰基辅酶A脱氢酶（MCAD）基因突变20,21（约占SUID病例的1%），以及遗传性心脏通道病（占SUID病例的5%～10%）22-24。在这些疾病中，代谢或分子试验结合尸检可提供特异性诊断。某些研究者建议，一旦找到特异性原因，这类病例就不应再归类为SIDS或SUID，而应归入原因明确的死亡20。 据估计，在猝死的婴儿病例中，故意闷死婴儿的杀婴发生率<5%25,26。尽管尸检实际上不可能区分用软物（例如枕头）故意闷死的婴儿与SIDS病例，但下列线索提示有这种可能性：6个月以上的婴儿死亡，同一个人照看的婴儿反复发生危及生命的事件，同一个看护者照看的婴儿中有既往死亡史26。 有报告称，在近半数SIDS病例中，婴儿在死亡前后似乎有轻微感染、轻度气管支气管炎症、血清免疫球蛋白或细胞因子水平改变，以及在尸检时可分离到微生物，这些资料提示轻度感染在婴儿猝死中具有病因的作用27,28。在意外死于感染的婴儿中，某种特定微生物有可能加速致死性细胞因子的级联反应或毒性反应27。如果婴儿死亡的全部具体原因都得到阐明，就再也不需要SUID和SIDS这两个名称了。 较新的SIDS模型 认识到俯卧位睡眠与SIDS有关后，人们将注意力转向可引发俯卧位婴儿死亡的因素。此类因素包括面朝下时气道受压或反复吸入呼出气造成的窒息，面部压在被褥上导致散热减少和后续体温过高，造成与热应激相关的心脏呼吸调节障碍，机体对俯卧位所致窒息的觉醒反应下降。 为了将不断出现的多学科资料概念化，有人采用了1994年提出的三重危险模型29。它与其他模型一样，强调多个因素在SIDS发病机制中的相互作用27,30。根据此模型，当下列三个因素同时存在时便可发生SIDS。第一个因素是婴儿的内在易损性，第二个因素是关键发育期，第三个因素是外源性应激物（表1）。外源性应激物被认为是影响内环境稳定性的应激因素，例如窒息。生后第一年，先是胎儿从宫内生活过渡到宫外生活，随后婴儿需要适应出生后的生活，心脏呼吸调节的成熟度迅速改变，睡眠与觉醒的周期性交替（规律）迅速改变29。根据三重危险模型，SIDS不会导致正常婴儿死亡，但可导致有内在异常的易患婴儿死亡。因此婴儿改为仰卧位睡眠很有效，因为一旦去除了外源性应激因素（例如面朝下体位），易患婴儿就可平安渡过关键期。 然而，没有先天易患性并且其他方面正常的婴儿，如果被困在不能摆脱的境地例如被夹在床垫与围栏之间，也有可能死亡31。与大人同睡有可能因身体密切接触损害婴儿的上呼吸道，或婴儿被成人的床上用品（例如枕头）闷死31。最近一项研究显示，209例猝死婴儿中的85%有“符合窒息”的环境条件，包括俯卧位睡眠和与大人同床，提示窒息在总体婴儿猝死的发病机制中有重要作用32。在婴儿猝死发生后进行的仔细研究表明，大约≥13%此类原因不明的死亡是意外窒息或故意闷死所致33。尽管如此，将窒息的诊断作为死亡原因是主观的，因为人们显然不知道患儿死亡前的血气水平。无法在婴儿死后获得能够鉴别正常婴儿窒息相关性死亡与易患婴儿窒息相关性死亡的生物标志物。 SIDS的危险因素 SIDS的危险因素可分为外部因素和内在因素两类34。 除了与死亡前后外部事件有关的外部危险因素以外，有人推测内在因素也可影响婴儿的固有易患性，从而增加SIDS的危险。 某些基因多态性与SIDS相关20,25,42,43。 由于与SIDS有关的人口统计学特征发生了变化，现在死于SIDS的婴儿可能与以前死于SIDS的婴儿不同。例如在英国，死于SIDS的足月婴儿比例有所降低，而死于SIDS的早产婴儿比率从12%增至34%（P<0.001）46。此外，贫穷家庭的SIDS死亡比率从47%增至74%（P＝0.003），母亲在妊娠期吸烟的婴儿中的SIDS死亡比率从57%增至87%（P＝0.004）46。 界定危险因素对于确定不同种族和民族间SIDS发生率差异的生物学基础至关重要12,13,49。 推断的SIDS终末途径 SIDS研究的关键问题依然存在：婴儿是如何死于SIDS的？尽管有关SIDS死亡机制的多种理论研究都取得了进展，但心脏呼吸调控假说一直在研究中占主导地位。 对婴儿的临床观察，对后来死于SIDS婴儿的心率和呼吸描记图的分析，以及对动物模型的生理学研究，提供了令人信服的证据，说明绝大多数SIDS死亡病例与呼吸途径有关（图1）。为了澄清这个问题，可将SIDS的呼吸途径分为五个步骤。 二氧化碳和氧的水平异常诱导婴儿从睡眠中醒来，是启动保护性气道反应所必需的。确实，转头避开堵塞和呼吸新鲜空气是从窒息性微环境中逃生的关键75。觉醒涉及到逐步激活特殊的皮质下皮质脑结构，包括分别介导皮质和皮质下觉醒的上行和下行成分，以及它们之间的反馈环路。皮质觉醒涉及脑干、基底前脑和丘脑下部的去甲肾上腺素能、5-羟色胺能、多巴胺能、胆碱能和组胺能神经元，它们刺激大脑皮质，导致皮质激活76。另一方面，皮质下觉醒主要由脑干通路介导，它提高血压和姿势紧张度，加快心率和呼吸，皮质活动没有改变77。纳入后来死于SIDS婴儿的一项前瞻性研究显示，这些婴儿的皮质下觉醒次数比对照婴儿的多和长久，但皮质觉醒次数较少，这些结果表明（SIDS婴儿）存在亚临床觉醒不足的问题78。其他前瞻性研究支持SIDS婴儿存在觉醒不足的观点79,80。 当严重缺氧或缺血时，正常呼吸失效，代之以喘息81。喘息增加肺内的空气容积，随后氧被输送至心脏，心输出量增加，最后脑灌注增加并且出现再氧合。喘息动作涉及延髓头端的神经元，表现为起搏点活动引起的“暴发”放电，它受5-羟色胺和去甲肾上腺素的调节，二者共同维持喘息和恢复有节律的呼吸活动81-83。后来死于SIDS婴儿的描记图记录表明，他们的喘息是无效的，表现为呼吸幅度大，有异常的复合喘息，而且不能使心率加快（图2）68。某些出现急性、危及生命事件（特点是呼吸暂停和无反应，可被复苏中断，没有诊断出潜在疾病）的婴儿，有可能是潜在的SIDS病例，成功的干预使他们没有出现喘息失效的结果。 在SIDS婴儿中，急性、危及生命的事件发生率显著升高（12%，在对照婴儿中为3%）84。 窒息相关性猝死 为寻找SIDS婴儿的内在易患性，研究者深入地分析了机体遇到窒息和缺氧时，产生保护性反应的重要外周和中枢部位。SIDS研究的主要焦点一直是脑干，因为它含有介导呼吸、化学敏感性、自主功能、睡眠和觉醒的重要神经网络53,57（图3）。已经有人报告了SIDS婴儿相关脑干区的神经递质或其受体异常97。迄今为止，有关神经化学异常的最有力证据来自延髓5-羟色胺系统的研究，大约50%～75%SIDS婴儿的此系统中似乎有异常3。根据觉醒的水平101，有人认为延髓5-羟色胺系统对各种内环境稳定功能的调节和整合至关重要，它参与通气和喘息82,83,102、体温调节、自主控制103，对二氧化碳104和氧105的反应，从睡眠中觉醒106，以及缺氧引起的可塑性107。有人在4个独立的数据集中，报告了SIDS婴儿（与对照婴儿相比）延髓5-羟色胺神经元数目和分化、受体或转运蛋白的异常34,98-100。考虑到多种内环境稳定功能受延髓5-羟色胺系统的调节，猝死有可能起因于睡眠中保护性反应的多种缺陷，这些保护反应受5-羟色胺的调节（大概与有关神经递质一起作用），可对抗影响内环境稳定的应激因素。 降低危险的建议和咨询 降低危险的建议包括婴儿应与大人同住一室（但分床），将婴儿仰卧位放在有硬垫子的床上，最好给婴儿一个橡皮（假）奶嘴（机制不详）。避免俯卧位和侧卧位睡眠、过热、与大人同床、用软的床上用品，避免母亲在妊娠期和在婴儿周围吸烟6,108。不建议用家庭心脏呼吸监测法观察（婴儿）呼吸暂停和心动过缓，因为没有研究显示它可预防SIDS87,109。人们正在努力开发可检出SIDS高危婴儿亚临床心脏和呼吸缺陷的更高级和更敏感的方法56,59。 向失去SIDS婴儿的家庭询问有关问题具有极大的挑战性，因为婴儿死亡突然，没有目击者，对这种死亡没有被普遍接受的生物学解释，有人可能怀疑是犯罪行为。然而，对SIDS死亡婴儿家庭的重要咨询策略已被构思和设计110。此类家庭最担心的问题是以后的子女是否有SIDS的危险。虽然此类家庭再出现SIDS的危险增加，但增幅极微。例如，假设第一个婴儿的SIDS发生率为0.7例/1000名婴儿，其他同胞再次发生SIDS的相对危险为5，则估计99.6%的后续同胞可活过婴儿期25。 结论 目前的证据提示，SIDS涉及多种很可能导致易患婴儿窒息的应激因素，易患婴儿在关键发育期（此时不成熟的防御机制没有充分整合）存在心脏和呼吸或觉醒防御系统的缺陷。因此，我们目前对SIDS发病机制的认识，反映的是多个事件同时并列，它们单独存在时的影响比偶然组合在一起小得多。SIDS仍是一个重要的问题，需要继续进行跨学科研究来寻求它的最终解决。 （NEnglJMed2009;361:795-805.August20,2009）（蒋鸿鑫译） （欲了解全文内容，请详见《中国医学论坛报》2009年35卷31、32期。）
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