1928年,美国Brown首先报道了1例由小细胞肺癌引起的柯兴综合征,从而揭开了异位ACTH激素分泌研究的序幕。此后陆续有相似病例报告。直到60年代初,由于肽类激素生化方面的研究进展,Meador及其同事才给异位ACTH激素分泌现象经典定义为:“一些非内分泌腺体起源的肿瘤分泌ACTH肽类物质,但这些肿瘤本身并不受下丘脑2垂体2肾上腺激素的调节”。事实上,异位ACTH分泌肿瘤是柯兴综合征的重要病因,占该综合征病人总数的10%～20%。有人认为这还是严重低估了的数字,因为很多恶性程度高的肿瘤（如小细胞肺癌）患者还未及出现柯兴综合征表现即已死去。目前国内外诊治异位ACTH分泌肿瘤的手段仍有限。因此,利用现代实验技术,从细胞和分子学角度着手研究垂体外ACTH激素的分泌机制,借此为临床探索本病诊治的新方法成为这几年的热门课题。研究主要集中在以下几个方面:一、异位ACTH分泌肿瘤的细胞组织学起源和特征二、异位POMC基因表达及POMC肽分泌特征三、异位POMC基因表达的抑制性调控及与临床的联系临床上,绝大多数异位ACTH综合征的患者对CRH兴奋试验不起反应,少数如类癌引起的异位ACTH综合征患者对CRH兴奋试验可有反应,目前机理不明。但至少有人通过实验用外源cAMP直接作用于体外异位ACTH分泌瘤细胞,证实cAMP可以介导ACTH分泌增加。这一发现对于使用某一因素抑制cAMP在瘤细胞内浓度从而达到减少ACTH及其肽类合成、分泌提供了可能性。英国Farrell等人[18]利用体外实验,探讨了溴隐亭作用于异位肿瘤细胞膜多巴胺类受体的受体后途径,认为溴隐亭能够通过抑制腺苷酸环化酶的活性使胞浆内cAMP含量减少,ACTH激素合成下降。临床应用溴隐亭治疗异位ACTH分泌瘤只见1例报道有效,Croughs等人认为肿瘤起源于不同亚群,对溴隐亭的反应也不同。目前生长抑素类似物octreotide在神经内分泌细胞中有抑制肽类激素分泌、抑制肿瘤生长的现象在国外已引起相当的重视,许多神经内分泌肿瘤细胞上存在生长抑素受体,并且临床上已有1例支气管类癌引起的异位ACTH综合征应用octreotide后ACTH分泌下降的报告。其作用机制推测与溴隐亭有相似之处,也有人认为细胞外钙离子通过电压依赖性钙离子通道参与了受体后作用机制。这一方面的探讨有待深入。总之,关于垂体外ACTH肿瘤分泌机制的研究虽开展不少,但仍有若干重要问题没有阐明。如ACTH分泌肿瘤的细胞起源?细胞分泌体系是否完整?抑制分泌调节失控的原因等等。尽管如此,这些研究成果在细胞内信号及调节因素上给我们提供了极好的方法,以抑制ACTH分泌或抑制肿瘤细胞的生长,也为更好地研究垂体外ACTH分泌肿瘤的分泌机制打下了基础。
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