塞来昔布挑战NSAIDs百年难题――药物性消化道损伤
NSAIDs是具有抗炎、镇痛和退热功效的一大类药物,广泛应用于骨性关节炎、类风湿关节炎等慢性关节炎的治疗,全世界每天约有3000万关节炎患者服用NSAIDs。此外NSAIDs还用于肌肉-骨胳疼痛及其他疼痛治疗。小剂量阿司匹林还有助于预防心脑血管病。近几年的一些研究发现,COX-2抑制剂塞来昔布对肿瘤还有潜在的预防和治疗作用。在发挥巨大疗效的同时,传统NSAIDs的多系统副作用同样不容忽视,尤其表现在消化道,这也是为什么要开发COX-2抑制剂的原因。传统NSAIDs的胃肠损伤传统NSAIDs包括水杨酸类（阿司匹林）、苯胺类、有机酸类（吲哚类、昔康类、丙酸、苯乙酸、萘普生、布洛芬、双氯芬酸）、奈基烷酸（萘丁美酮）等。传统NSAIDs对上消化道和下消化道均可造成损伤。流行病学调查显示,服用传统NSAIDs的患者中,约2%~4%可有明显的胃肠道并发症,1%~8%在开始用药后1年内因NSAIDs相关溃疡和穿孔（PU）住院,约20%的长期用药者可出现PU,NSAIDs可使PU并发症发生率增加4~6倍,老年人中PU及并发症发生率和相关死亡率约25%与NSAIDs有关。2004年上海的一项回顾性流行病学调查研究表明,服用传统NSAIDs超过6个月患者所发生的不良反应中,有66%集中在胃肠道,仅1.8%为高血压,1.2%~1.7%为浮肿。治疗传统NSAIDs引起的胃肠道不良反应,也给社会造成了比较重的经济负担。据估计,美国每年花费在NSAIDs上的费用有25亿美元,但另外还有40亿花费在与NSAIDs相关胃肠病的治疗和预防上。另一项统计表明,在≥65岁的人群中,每年花费在与NSAIDs相关的急性胃肠功能紊乱上的费用,估计高达50亿美元。不容忽视的小肠问题以往将传统NSAIDs造成胃肠道损伤的注意力集中在上消化道,近年来随着诊断新技术的出现,传统NSAIDs造成的小肠损伤也逐渐被重视。英国消化病学专家Bjarnason在2004年6月召开的欧洲抗风湿病联盟（EULAR）会议上报告,传统NSAIDs可造成不可逆的小肠损伤――小肠多发狭窄。手术摘取的小肠标本显示有隔膜形成,这种隔膜只有2~3毫米厚,放射线检查不能发现,停药后不能吸收溶解,只能经手术和肠镜才能治疗。Bjarnason称:“这种隔膜从未在其他疾病中发现,仅见于传统NSAIDs相关疾病”。另外Bjarnason教授研究发现,使用传统NSAIDs1周时,50%~70%患者会发生相关小肠炎症,另外小肠失血程度与传统NSAIDs引起的肠道炎症程度具有明显相关性,每天失血4~9ml很常见。因此研究者认为,传统NSAIDs相关肠病会导致贫血、低白蛋白血症,甚至会引起穿孔、肠道狭窄而不得不手术治疗。胶囊内镜技术的出现,使无创检查小肠成为可能。发表在2005年5月Gastroenterology上的一项研究使用无线胶囊内镜,评估短期服用传统NSAIDs对下消化道造成的损伤。结果显示,服用双氯芬酸2周即可引起小肠损伤。该研究共纳入40名健康志愿者,先进行胶囊内镜及钙卫蛋白（小肠炎症标志物）基线测定,然后口服缓释双氯芬酸75mgbid,合用奥美拉唑,共14天,然后再进行胶囊内镜及钙卫蛋白测定。结果显示,30名（75%）受试者钙卫蛋白浓度升高超过正常上限,27名（68%）受试者胶囊内镜显示小肠有病理损伤。该研究为传统NSAIDs可造成小肠损伤提供了直接证据。概括起来,传统NSAIDs造成的胃肠损伤可归纳为一早即更早期发生,服用双氯芬酸仅2周,就造成68%~75%的健康人小肠损伤;二高即发生率高,胃肠道不耐受发生率高达50%,镜下溃疡发生率为15%~25%;三危害即不了解、症状隐匿、后果严重。危害之一为不了解:服用传统NSAIDs1周以上的患者中,约75%不知道/不关心与传统NSAIDs有关的消化道并发症。危害之二为症状隐匿:消化道并发症症状隐匿,但后果严重,81%传统NSAIDs引起的严重消化道并发症没有预兆,如抢救不及时,可能导致死亡。危害之三为后果严重:1997年美国的一项统计数据显示,传统NSAIDs引起消化道并发症的死亡人数与HIV死亡人数相似。NSAID相关性溃疡发病机制2005年度诺贝尔医学奖授予了澳大利亚两位科学家BarryJ.Marshall和J.RobinWarren,以表彰“发现了幽门螺杆菌以及该细菌对消化溃疡病的致病机理”,“感谢他们的发现,胃溃疡终于不再是反复发作的一种慢性疾病”。由于这两位科学家的贡献,人们认识到了幽门螺旋杆菌和胃溃疡之间的关系,现在来看看NSAID相关性溃疡的发病机制。正常生理状态下,胃内攻击因子（幽门螺杆菌、胃酸-胃蛋白酶）和防御修复因子（胃黏液-黏膜屏障、前列腺素和生长因子）处于平衡状态。经过COX-1途径合成的前列腺素,通过扩张胃黏膜血管,增加胃黏膜血流,维持充足血供而起保护作用。20世纪70年代COX理论的提出,解释了传统NSAIDs导致消化性溃疡的作用机制。传统NSAIDs在抑制COX-2起到治疗作用的同时,也抑制了COX-1,从而削弱了经COX-1途径合成的胃黏膜保护因子,导致攻击因子和防御修复因子失衡,从而导致胃肠道损伤（见图1）。塞来昔布的消化道安全性自1899年第一个NSAID阿司匹林诞生以后,近100年中陆续上市了很多种NSAIDs,但都没有能显著解决消化道损伤问题。研究者希望能开发出理想的NSAIDs,即符合以下标准:显著减少胃肠损伤、可证实的抗炎镇痛疗效以及合理的治疗费用。1999年塞来昔布问世,经大量临床数据证明,塞来昔布显著减少了传统NSAIDs造成的胃肠道损伤。与传统NSAID不同,在治疗剂量下塞来昔布明显抑制COX-2,因此被称为COX-2抑制剂,COX-2抑制剂在治疗剂量下,只减少炎症性前列腺素的合成,不影响生理性前列腺素的合成,从而减少了胃肠道损伤。Moore等对塞来昔布31项共涉及39605例骨性关节炎和类风湿关节炎患者的随机对照试验进行了荟萃分析。结果显示,塞来昔布的消化道安全性（包括症状性溃疡/胃肠道出血、血红蛋白减少>2g/dl、因胃肠道不耐受而停药等指标）显著优于传统NSAIDs。这一最新结果发表在ArthritisResearch&Therapy2005年2月期。另一项荟萃分析显示,服用塞来昔布的患者镜下溃疡发生率较服用传统NSAIDs者降低71%,塞来昔布组严重上消化道事件（治疗24周内穿孔、出血和梗阻）发生率较传统NSAIDs组降低45%。塞来昔布对下消化道的安全性得到了胶囊内镜研究的证实。在该项随机双盲安慰剂对照研究中,356名基线胶囊内镜检查正常的健康者分别服用塞来昔布、萘普生联合奥美拉唑和安慰剂,共2周,再接受胶囊内镜检查。结果显示,三组小肠黏膜损伤数目分别为0.32/例、2.99/例和0.11/例,塞来昔布组小肠黏膜损伤数目显著低于萘普生+PPI组（P<0.001）,塞来昔布组与安慰剂组绝对数值差异很小,但也达到显著差异（P=0.042,见图2）。此外还有研究表明,服用塞来昔布的患者消化不良、腹痛和恶心的累积发生率比服用双氯芬酸者低37%（P=0.002）。与传统NSAIDs相比,塞来昔布还可显著降低ICU住院率、GI住院率、输血发生率、因消化道并发症就诊次数、因上消化道并发症看专家门诊次数。从患者用药依从性看,塞来昔布也显著优于传统NSAIDs。以上这些指标的改善,也从另一角度显示了塞来昔布的消化道安全性优势。加拿大政府曾组织进行了一项研究,用以比较NSAID药物对患者的综合利益。选择年龄≥66岁的患者,分别服用非选择性NSAIDs、双氯芬酸+米索前列醇、罗非昔布和塞来昔布,对照组为随机选择的没有服用NSAIDs者。结果显示,塞来昔布引起的上消化道出血危险与安慰剂相似,而传统NSAID组、双氯芬酸+米索前列醇组患者上消化道出血危险,是安慰剂组的4倍和3倍,提示塞来昔布对老年人胃黏膜的影响与安慰剂相似（见图3）。PPI对NSAID溃疡的预防作用,近年已得到肯定,但如果在消炎镇痛时选用塞来昔布,则可以避免PPI费用的支出。此外需注意的是,PPI并不能对小肠黏膜起到保护作用,如要尽早避免传统NSAID对小肠损伤的影响,塞来昔布是更好的选择。小结消化道损伤是传统NSAID的百年难题。COX-2抑制剂的问世,显著降低了消化道损伤发生率。随着检查手段的进步、认识的深入,消化道安全性不仅局限于上消化道,NSAID对小肠的损伤也不容忽视。与传统NSAIDs相比,塞来昔布积累了全消化道安全性优势的证据,同时提高了病人的耐受性和依从性,是消炎镇痛的更好选择。
