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特发性高嗜酸性粒细胞综合征（idiopathichypereosinophilicsyndrome,IHES）是一组原因不明的、嗜酸性粒细胞持续高度增生并伴有多种器官损害的疾病。最早在1912年Stilman描述了这一综合征，并认为是髓细胞性白血病。此后很多病例以不同名称见于报道。1968年Hardy等将这类疾病命名为高嗜酸性粒细胞综合征，Chusid等于1975年提出诊断标准。目前认为MESS属于骨髓增生性疾患。

一、发病机制

IHES时，嗜酸性粒细胞增多的原因尚未确定，有证据表明嗜酸性粒细胞增多与细胞遗传学改变有关。如16号染色体倒位（inv[16][p13q22]）,12号染色体异常等。但并非全部具有上述染色体异常的患者都发生嗜酸性粒细胞增多，事实上目前无法由骨髓或血液中将嗜酸性粒细胞分离出来，独立进行细胞遗传学分析。因此嗜酸性粒细胞克隆性增殖的假说有待证实。

如前所述，嗜酸性粒细胞的增殖受T细胞来源的生长因子调控。有些作者研究了IHES患者的T淋巴细胞株，发现绝大多数为CIA+,这些细胞在体外可分泌嗜酸性粒细胞集落刺激因子，而正常人的T细胞株很少在体外分泌类似物质。故推测GM-CSF,IL-3和IL-5等细胞因子的增多是IHES的发病机制之一。

IHES时，多种器官和组织都发生损伤。这种损伤显然不仅仅是嗜酸性粒细胞浸润的“肿块效应”所造成。在某些患者，外周血嗜酸性粒细胞的脱颗粒现象、血清中MBP的水平、胞浆中的液泡形成等，与器官损害的严重程度呈正相关，导致人们推测嗜酸性粒细胞所含有的颗粒物质，尤其是MBP与嗜酸性阳离子蛋白，可能诱发或加速对心脏、神经组织的细胞毒作用。当然，血清中MBP增高或许仅是嗜酸性粒细胞所释放的其他细胞毒性物质的间接标志。其他的损伤机制陆续被提出，“细胞间粘附分子”便是其中之一，第一节已有述及。

2003年J.Cools等在16例IHES患者的DNA或RNA中发现9例表达FIP1L1-PDGFRA融合基因，提示有某些酪氨酸激酶如:ABL,PDGFR（血小板来源生长因子受体）、KIT等的激活，可能是IHES的发病机制之一。

二、临床表现

患者多为20.50岁的男性。如果明显增高的嗜酸性粒细胞没有造成器官的功能损害，患者可无症状。经常见到的全身症状包括疲乏、无力、肌痛、发热、皮疹、血管性水肿等。

（1）约80%患者心脏、血管受累，其表现与嗜酸性粒细胞心内膜病相同，可有呼吸困难、充血性心力衰竭;可闻及返流性杂音，为房室瓣膜关闭不全所致;心脏扩大、ECG改变、超声心动检查的异常等前已详述。肺部症状亦很常见，包括咳嗽、胸痛、呼吸困难等。X线检查经常见到胸腔积液，为心力衰竭和血栓栓塞所致。约2/3患者有弥漫性间质浸润。上述表现皆无特异性。

（2）由于嗜酸性粒细胞的广泛浸润，肝、脾肿大见于80%以上的病例，但仅少数患者（15%）出现肝功能异常。心力衰竭是肝脏肿大的另一个原因。

（3）肾脏受损少见，嗜酸性粒细胞主要在肾间质区，而不在肾小球周围。20%患者尿沉渣镜检异常。偶有进展为氮质血症而无充血性心力衰竭的报道。

（4）近1/3患者有神经症状，包括中枢性与外周性，如意识模糊、幻觉、精神失常、共济失调、构音不清等。很多患者进一步发展为轻度偏瘫或周围神经炎。造成神经损伤的原因可能是脑栓塞或弥漫性脑病、外周神经病。嗜酸性粒细胞来源的神经毒素是否可造成神经损伤，在人体尚未获证实。

（5）25%一50%的患者有皮肤病变，常见者为斑疹和尊麻疹。前者多见于躯干和四肢，痰痒。尊麻疹则伴有血管性水肿，见于面部与四肢。

（6）血液学改变除了嗜酸性粒细胞计数明显增高外，嗜酸性粒细胞的形态可有异常，如体积变大、核分叶增多、部分脱颗粒等。外周血涂片中可见到不成熟的髓系细胞。可有轻度贫血，巨血小板偶见，可有血小板数目异常。骨髓涂片很少见到CharcotLeyen晶体，嗜酸性粒细胞平均占髓系细胞的30%.嗜酸性幼粒细胞易见，骨髓活检显示细胞数正常或增多，可见轻度骨髓纤维化，巨核细胞数正常或减少。有的作者认为以下血液学改变提示预后不佳:①外周血白细胞计数>100x109/L;②外周血出现原始粒细胞或早幼嗜酸性粒细胞;③血清维生素Biz水平升高;④有细胞遗传学异常;⑤存在骨髓纤维化。

其他器官如鼻窦、淋巴结、胃肠道等皆可受累。约1/3患者血清中存在循环免疫复合物，IwE水平升高。

三、诊断与鉴别诊断

Chusid等于1975年提出下列IHES的诊断标准;

（1）外周血嗜酸性粒细胞明显增加（>1.5x1护/L），并持续6个月以上，或因本病在6个月之内死亡。

（2）出现多系统多脏器损害，无其他原因可以解释。

（3）不能找到可诱发嗜酸性粒细胞增多的常见病因。

符合上述3项条件者，即可诊断为IHES.

对于嗜酸性粒细胞持续增高的患者必须给予详细的检查，这些检查应包括:仔细地询问病史;详细的体格检查;反复进行血细胞计数、尿液分析和大便中寻找寄生虫及虫卵;肝、肾功能测定;感染性疾病和结缔组织病的血清学检查;胸部X线摄影;心电图;肺功能测定;受累器官的影像学检查，如B超或CT;骨髓穿刺和活检;染色体分析;测定血清维生素Bit水平与白细胞碱性磷酸酶活性;如果指征明确并有可能，对受累器官进行活检;任何患者都应进行细菌、霉菌和分枝杆菌培养。经过上述全面检查，多数情况下可以找到嗜酸性粒细胞增高的原发病因。对病因仍不明者，则应密切随访。注意器官组织受累的征象，至少应观察3.6个月。若出现多种脏器受累的表现，应考虑为IHESo显然在完成这一诊断前，必须与各种反应性嗜酸性粒细胞增多症相鉴别。这些疾病如表114-1所示，皆有各自特殊的临床表现，如果存在，应不难识别。

IHES与嗜酸性粒细胞白血病很难区分。有人将二者视为一种疾病，但多数作者仍认为嗜酸性粒细胞白血病属于慢性髓系细胞白血病的变异型。患嗜酸性粒细胞白血病时，器官浸润广泛，心、肺、神经、皮肤等系统都可累及，血液学改变也可与IHES类似，如:贫血、白细胞和嗜酸性粒细胞计数增高等。根据WHO（2001）提出的建议，对于外周血嗜酸性粒细胞大于1.5x109/L,Phl染色体阴性的病例，当存在嗜酸性粒细胞克隆性增加的依据或骨髓中原始细胞增加（2%一19%之间），可诊断为嗜酸性粒细胞白血病;如果骨髓中原始细胞正常时应诊断为IHES.

四、治疗及预后

如果没有器官受损的症状和功能障碍，或者仅累及单独一个器官，心血管系统与神经系统尚无异常，这些患者不需治疗，但每隔3一6个月应予随诊。

有明显症状时应给予糖皮质激素。常用者为泼尼松，起始剂量每日lmg/kg体重，清晨一次口服。1.2周后，若症状减轻或嗜酸性粒细胞明显减少，可改为隔日服用。继续好转后，剂量逐步减少，直至能够控制病情的最小剂量，予以维持。

如果糖皮质激素治疗无效，症状迅速加重，或开始治疗3-6个月后病情仍不稳定，都表明需要使用细胞毒药物，即使嗜酸性粒细胞数并未增高。经基脉为首选，每日0.5-3.0g，口服。应用经基脉后，需定期监测血细胞数，将白细胞维持于（6一10）x109/L,避免发生骨髓抑制，一旦出现这种情况，停用后7-10天骨髓抑制才能消除。其他可选用的细胞毒药物有苯丁酸氮芥、长春新碱、足叶乙昔等。使用经基脉的同时，可逐渐撤停糖皮质激素。

近来，生物反应调节剂治疗IHES取得一定疗效，适用于对皮质激素和细胞毒药物耐药的患者。a干扰素150万一300万u/d，皮下注射;或环抱素A4mg/（kg.d）。有效后酌情减量。由于发现IHES时某些酪氨酸激酶激活，已有使用酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（Gleevec）治疗本病成功的报道。

洋地黄制剂与利尿药应用于改善心脏功能，在前文“嗜酸性粒细胞心内膜病”中已有提及。外科手术适用于本病得到控制、但仍有心力衰竭与瓣膜功能不全的病例。患者出现血栓的征象时，除上述治疗外，还应给予抗凝治疗。若本病不能控制，将很难防止新的血栓栓塞发生。

IHES患者未经治疗，50%于1年内死亡，3年存活率仅12%，平均存活期为9个月。80年代以来，使用糖皮质激素类药物、细胞毒药物及外科手术的治疗方案已明显地改善了病情，5年生存率可达到20%一80%.
（沈提夏志鹤）
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