糖皮质激素治疗肾脏病的专家共识(第一版节选)

糖皮质激素治疗肾脏病的专家共识（第一版节选）

免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制,免疫调节或免疫抑制是治疗这些肾脏疾病的重要方法。自1935年第一个糖皮质激素可的松发现以来,糖皮质激素的种类不断增多,由于它们确切而强大的抗炎和免疫抑制作用,在肾脏病临床治疗中应用十分广泛。糖皮质激素的应用有严格适应证,使用不当会带来严重的不良反应,因此有必要规范糖皮质激素的使用。1.糖皮质激素的定义糖皮质激素（glucocorticoid,GC）是由肾上腺皮质束状带合成和分泌的一类激素的总称,其特征是包括21个碳原子的典型固醇结构,其代表为皮质醇。正常人体内每天皮质醇的分泌量约为20mg,由下丘脑-垂体轴（HPA）通过促肾上腺皮质激素（ACTH）控制,具有24小时的生物节律特点,凌晨血浓度最低,随后血浓度升高,上午8点左右血浓度最高。2.糖皮质激素的作用机制糖皮质激素的作用机制主要包括四个方面,不同剂量和用法时,作用机制和途径不完全相同。小剂量时,糖皮质激素主要通过与其受体结合而调节相关基因的转录和蛋白表达,起效较慢。大剂量使用时,则可通过与糖皮质激素受体结合后产生的非基因效应、与膜受体结合后产生的生化效应并与低亲和力受体结合而发挥作用,作用起效快。3.糖皮质激素的作用糖皮质激素作用广泛而复杂,且随剂量不同而异。生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程,超生理剂量的糖皮质激素尚有抗炎、免疫抑制等药理作用。4.糖皮质激素的种类和临床选择糖皮质激素的种类繁多,可根据半衰期不同分成短效、中效和长效三种。短效:生物半衰期6~12h,如可的松、氢化可的松;中效:生物半衰期12~36h,如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙;长效:生物半衰期48~72h,如地塞米松、倍他米松。糖皮质激素分子结构的微小改变会对其作用产生很大影响。糖皮质激素的基本结构是由21个碳原子组成的固醇结构,泼尼松、泼尼松龙、地塞米松和甲泼尼龙的C1=C2为双键结构,使其糖皮质激素作用增强而盐皮质激素作用减弱,抗炎作用增强。氢化可的松无C1=C2结构。C6位甲基化（如甲泼尼龙）可使药物亲脂性增加,组织渗透性提高,从而使药物能够快速到达作用靶位,起效迅速、抗炎活性增加。另外,C11位羟基化（泼尼松龙、甲泼尼龙和氢化可的松等）为药物的活性形式,无需肝脏代谢,在有肝脏疾病病人中使用时,一方面不会增加肝脏负担,另一方面也不会因肝脏代谢减少而影响药物的作用。泼尼松C11位未羟基化,必须通过肝脏代谢,在患者肝功能受损时应避免使用该药。地塞米松C9位氟化,虽然抗炎活性增强,但对HPA轴抑制作用增强,肌肉毒性作用增强,泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙的结构无氟化。目前,在肾脏病临床治疗上,最常用的中效糖皮质激素药物是泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙。其中甲泼尼龙是较为理想的糖皮质激素药物之一,它具有以下药理学特性和优点:1.甲泼尼龙C6位甲基化使其亲脂性增加,能快速到达作用部位。2.甲泼尼龙为一种活性药物,不需经肝脏代谢。3.它与血浆蛋白的结合较少,血浆游离成分较多,而只有游离的糖皮质激素才有药理学活性,因此甲泼尼龙有效药物浓度较高,有利于发挥治疗作用。4.它与受体的亲和力最高,而通常情况下糖皮质激素的抗炎和免疫调节等作用主要是通过糖皮质激素受体介导的。5.甲泼尼龙的血浆蛋白结合率与剂量是一种恒定的线性关系,其药物游离部分始终与剂量成正比,对一个确定剂量,有效浓度是已知的,因此可以通过这一线性关系预测激素剂量的改变带来的血浆游离糖皮质激素变化,并进一步预估对患者病情造成的影响;泼尼松龙剂量与蛋白的结合为非线性关系,随着药物剂量减小,与蛋白的结合量逐渐增加,游离活性药物逐渐减少。6.甲泼尼龙的血浆清除率稳定,不会随时间延长而增加,泼尼松龙的血浆清除率随着用药时间延长而明显增加,因此长期用药时泼尼松有效血药浓度减少。7.甲泼尼龙的盐皮质激素样作用弱,水钠潴留的不良反应较少。糖皮质激素分子结构和药理学特性的不同,可能带来临床疗效及安全性差异。据报道,肾移植术后使用甲泼尼龙患者的长期肾脏生存率显著高于使用泼尼松龙患者。5.糖皮质激素应用的注意事项有以下情况一般不使用糖皮质激素,包括:活动性消化性溃疡、肝硬化和门脉高压引起的消化道大出血、新近接受胃肠吻合术者。在以下情况使用糖皮质激素时应严格掌握适应证,用药过程中密切随访,及时防治不良反应的发生,包括:严重感染（病毒、细菌、真菌感染和活动性结核等）、严重的骨质疏松、严重糖尿病、严重高血压、精神病、青光眼和病毒性肝炎等。6.糖皮质激素的应用方法口服用药:成人口服剂量一般不超过1mg/kg泼尼松（龙）（最大剂量不超过80mg/d）或甲泼尼龙0.8mg/（kg・d）。建议清晨1剂顿服,以最大限度减少药物对HPA轴的抑制作用。糖皮质激素需逐步减量,减量时也可采取隔日清晨顿服。静脉用药:严重水肿时,因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收,可采用静脉用药。病情严重时也可采用甲泼尼龙静脉冲击治疗,剂量0.5~1.0g/d,连用3天,必要时重复1~2个疗程。7.对激素治疗反应的判断在肾病综合征时,根据应用激素后患者蛋白尿量的变化判断治疗反应。激素敏感:足量泼尼松（龙）1mg/（kg・d）或甲泼尼龙0.8mg/（kg・d）在治疗8周内,连续3天每24h的尿蛋白应小于0.3g。局灶节段性肾小球硬化患者对糖皮质激素的治疗反应较慢,因此,判断激素治疗的疗效时间可延长至16周。激素依赖:激素治疗有效,激素减量过程中或停药后2周内,病情复发连续出现2次以上。激素抵抗:使用足量泼尼松（龙）1mg/（kg・d）或甲泼尼龙0.8mg/（kg・d）治疗8周无效的患者,对局灶节段性肾小球硬化患者的判断时间应延长为16周。8.糖皮质激素的不良反应糖皮质激素的不良反应取决于剂量和时间。一般大剂量或长期应用易出现不良反应。主要不良反应包括:肾上腺:肾上腺萎缩、库欣综合征。心血管系统:高脂血症、高血压,动脉粥样硬化、血栓形成。中枢神经系统:行为、认知、记忆和精神改变。胃肠道系统:胃肠道出血、胰腺炎、消化性溃疡。免疫系统:免疫力低下,易患感染尤其是重症感染。皮肤:萎缩、伤口愈合延迟、红斑、多毛、口周皮炎,糖皮质激素诱发的痤疮、紫纹和毛细血管扩张等。骨骼肌肉系统:骨坏死、肌萎缩、骨质疏松症、长骨生长延缓。眼:白内障、青光眼。肾:水钠潴留、低钾血症。内分泌系统:对内源性垂体-下丘脑轴的抑制导致肾上腺萎缩和肾上腺皮质功能低下,类固醇性糖尿病。生殖系统:青春期延迟、胎儿发育迟缓、性腺功能减退。9.糖皮质激素在常见肾脏疾病中的应用建议在肾活检明确病理诊断的基础上,结合病因和临床特点,决定是否应用糖皮质激素,选择合适的药物种类、剂量、使用方法和时间。医生需评估疗效、不良反应,根据病情调整治疗方案。适应证1.肾小球疾病包括原发性肾小球疾病和继发性肾小球疾病。2.肾小管-间质疾病包括特发性间质性肾炎、系统性红斑狼疮和干燥综合征等所致小管间质性肾炎、药物引起的小管间质肾炎。3.肾移植排异反应的防治（以下具体各病治疗方案略,详见共识原文）。

责任编辑辛亚肾病