慢性粒细胞性白血病靶向治疗新进展

　　靶向治疗代表着当今肿瘤治疗的发展方向，而慢性粒细胞性白血病（ChronicMyelogenousLeukemia，CML）的靶向治疗又走在肿瘤靶向治疗的最前沿。20世纪90年代以前，CML治疗的传统方法主要为化疗、干扰素-Interferon，IFN治疗和异基因造血干细胞移植（Allo-SCT）。但由于其各自的副作用或局限性，治疗效果均不理想，预后相对较差。近十年来，随着在分子水平对BCR-ABL融合基因的研究深入，人们发现BCR-ABL蛋白的酪氨酸激酶过度活化是导致CML的主要原因，BCR-ABL被认为是最理想的分子靶向。　　

伊马替尼治疗CP-CML　　

伊马替尼（Imatinib,IM），商品名格列卫。作用于BCR-ABL酪氨酸激酶的抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor,TKI），是人类第一个人工合成的具有分子靶向肿瘤生成机制的抗癌新药。自2001年美国FDA批准IM治疗慢性期CML（CP-CML）患者以来，大量的临床试验证明，IM是目前治疗CP-CML最有效的药物。其中，一项国际化、随机的有关比较IFN阿糖胞苷和IM治疗CP-CML的临床研究――IRISⅢ期研究随访5年的最新数据,更有力地证实了IM治疗CML的疗效。该研究结果表明，IM与目前常用药物相比，其优越性主要表现在:①IM400mg/d作为一线治疗,5年总生存率为89%。②去除了与CML无关的死亡和移植相关的死亡后,5年总生存率达95%，而用干扰素治疗和进行相合的同胞供者的造血干细胞移植患者5年生存率分别为57%和60%。③不到4%的患者因IM相关不良反应而停药,3/4级毒性反应的发生率随着时间推移而降低。④IM作为一线治疗后,疾病进入加速期（AP）或急变期（BC）的比率随治疗期的延长而降低，到治疗5年时,这一比例已经降至不足1%。⑤患者生存状况与细胞遗传学和分子生物学反应的程度有关,而与反应出现的时间无关。⑥患者的疗效反应可能出现较晚,但同样可以持久。⑦不良反应发生率随着时间推移而降低。正由于以上的研究结果，2007年美国（NCCN）的CML指南将IM列为CML的一线治疗用药，也使Allo-SCT成为CML的二线治疗手段。　　

虽然IM治疗CML取得巨大成功，但也存在两个问题。一是长期服用IM，部分患者可产生耐药，表现为治疗无效（原发或内源性耐药）或缓解后复发（继发性耐药）。IRIS临床试验发现5年中IM耐药有关事件总发生率为18%，对于进展期患者，IM作为挽救治疗，耐药和复发率非常高，AP-CML的耐药发生率≥75%，BC-CML耐药发生率为95%。二是IM不能根治CML，停药后有很高的复发率，这可能与IM对CML肿瘤干细胞无效有关。　　

尼罗替尼和达沙替尼

在第46届美国血液学大会，出现了以尼罗替尼（Nilotinib）和达沙替尼（Dasatinib）为代表的抗IM耐药的第二代TKI。尼罗替尼是一个新的氨基嘧啶ATP竞争抑制物，在体外对BCR-ABL表达细胞株的作用是IM的10-50倍。达沙替尼是多靶点激酶抑制剂，同时抑制BCR-ABL和SRC家族激酶活性，对野生型BCR-ABL转染细胞的作用是IM的325倍。两者对除T315I外其他大部分BCR-ABL突变引起的IM耐药都有效。I、II期多中心临床试验证明，尼罗替尼和达沙替尼对于各期IM耐药（IM-r）和IM不耐受（IM-i）的CML患者，都显示出显著的临床疗效，其安全性和耐受程度也是可以接受的。2006年6月FDA已经加速批准达沙替尼用于IM耐药的CML患者的二线治疗，尼罗替尼也已经被报请FDA的批准。　　

达沙替尼：CML治疗亮点　　

本届大会有关CML治疗的最大亮点是美国MDAnderson癌症中心的Atallah博士报告的利用达沙替尼治疗初诊的CP-CML患者。其目的是为了克服CML微小残留病，减少IM耐药性的产生。结果表明，100mg/d剂量下达沙替尼治疗初诊的CP-CML患者，治疗3、6、12个月后，34例患者中分别有77%（24/31）、92%（24/26）和95%（20/21）的患者达到完全细胞遗传学缓解（CCyR），19%（5/27）和33%（7/22）的患者在6和12个月后达到主要分子学缓解（MMR）。而相同时间里，经标准剂量IM治疗的50例CP-CML患者中，达到CCyR的患者分别只有37%、54%和65%,达到MMR的患者分别为0和24%。可见达沙替尼的疗效明显好于IM。此外，达沙替尼的非血液系统和血液系统不良反应都是最小的。　　

除了第二代TKI，以MK-0457为代表的第三代TKI也开始I期临床试验。MK-0457是AuroraKinase（AK）A,B,C的小分子抑制剂。体外实验表明，MK-0457不但抑制AK，也可抑制BCR-ABL和Jak2等TK的活性。MK-0457通过诱导细胞凋亡和阻断细胞周期可抑制多种肿瘤细胞株的生长，尤其是可明显抑制白血病动物模型中白血病细胞的生长。更令人瞩目的是MK-0457不但可以抑制野生型和突变型BCR-ABL，还可显著抑制BCR-ABLT315I突变细胞株,其IC50只有1nM。MDAnderson癌中心的Giles教授报告了MK-0457治疗难治性CML的I期临床研究结果。在15例CML患者中，12例为AP-CML和BC-CML患者，11例为T315I突变患者，患者接受MK-0457的剂量分别为8、12、16、20、24、28和32mg/m2/hr，连续静脉点滴5天，2~3周为一个疗程。结果表明，MK-0457对所有T315I突变的CML患者都有效。