朗格汉斯细胞组织细胞增生症及其治疗

专业知识朗格汉斯细胞组织细胞增生症及其治疗朗格汉斯细胞组织细胞增生症（Langerhanscellhistiocytosis，简称LCH）是一组少见的瘤样病变，其年发病率约为4/1000000。过去因其病因不明而称为组织细胞增生症X，近年通过电镜及免疫组化研究认为，肿瘤组织细胞中可发现朗格汉斯细胞的表面标记和典型的Birbeck颗粒，其组织细胞实际上是变异的郎格汉斯细胞（LC），故现称为郎格汉斯细胞组织细胞增生症，是发生在骨组织的反应性、非肿瘤性、增生性疾病。多见于20岁以下青少年，5～10岁之间为发病高峰，男性略多于女性。
LCH以朗格汉斯细胞增生引起的骨病变为主，按照发病年龄和临床特点，一般分为3型，即：①勒－雪病（Abt-Letterer-Siwedisease，LS），②韩－薛－柯病（Hand-SchÜller-Christiandisease，HSC），③骨嗜酸性粒细胞肉芽肿（Eosinophilicgranulomaofbone，EGB）或称单发性嗜酸性粒细胞肉芽肿。
韩－薛－柯病多见于2～4岁儿童，又称为多发性嗜酸性粒细胞肉芽肿。勒－雪病以婴儿多发，青少年发病较少，可很快致死。该2型的临床特点、治疗和预后详见儿童口腔颌面部肿瘤章节。本节重点阐述颌骨嗜酸性粒细胞肉芽肿。
骨嗜酸性粒细胞肉芽肿由Finzi于1929年首次报告，后由Jaffe（1940）命名为骨嗜酸性粒细胞肉芽肿。本病临床少见，在国内5所口腔医学院校病理科统计的20122例颌面部肿瘤中仅61例，约占各类肿瘤的3%。
1．病因和发病机制
本病病因和发病机制尚不明确，是以组织细胞增生为主的一类疾病。由于组成病变的细胞具有分化为组织细胞的倾向，所以这些细胞缺乏新生物细胞的异型性，但在生物学行为上呈浸润性、进展性生长，并向全身播散，故有人认为系网状造血系统的恶性疾病。但也有人认为本病是由于机体对某种感染如病毒等所引起的一种免疫反应,不过从局部穿刺液中并未发现与细菌学有关的证据。Nezeloff于1973年通过电镜观察，在骨嗜酸性粒细胞肉芽肿的病变细胞内发现了特异的Birbeck颗粒，推测本病可能起源于LC。近年来，免疫组化技术的应用和发展，进一步证实增生的组织细胞是LC，免疫学研究还发现：本病病变区内不但有组织细胞，而且还有免疫反应性的单核细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞等。另外，还有许多患者有胸腺的病理改变和明显的免疫学异常。综上所述，本病属免疫性或者反应性增生性疾病，并非真性肿瘤。
2．临床表现EBG是LCH中最常见的一型，主要表现为慢性炎症，进展较慢，病程长。多见于儿童或青少年，偶见于老年人，有报道4岁以下的儿童占34%。男女之比为2∶1。全身骨骼均可发病，主要侵犯长骨、颅骨（额骨>顶骨>颞骨>枕骨）、肋骨、盆骨等。可单发，也可多发。
发生于颌骨的嗜酸性粒细胞肉芽肿以单发者常见，多发者约占25%。颌骨中下颌骨较上颌骨多见，下颌磨牙区与下颌角是最常见的部位。其早期表现为局部轻度疼痛和肿胀、压痛，但一般无急性炎症表现。在某些患者，病变区牙槽黏膜糜烂，形成长期不愈合的溃疡；牙龈充血，形成很深的牙周袋。病变进一步发展，随着牙槽中隔的破坏加重，牙松动不断加剧，牙根陷入病变组织中犹如浮牙。病变区钝痛，进食时加剧，口臭明显。如拔除松动牙，拔牙创口可经久不愈，触碰牙槽窝时疼痛剧烈。如病变穿破骨皮质，可触及肿瘤样致密的新生物。由于骨质的不断破坏，被嗜伊红肉芽组织所取代，故可发生病理性骨折，但可自行愈合，较少发生严重并发症。少数患者可出现全身症状如乏力、食欲不振、倦怠、低热等。辅助检查见周围血白细胞总数轻度增加，偶见嗜酸性粒细胞增加，血沉稍快，血钙、磷、AKP多属正常。
典型的X线表现为圆形或椭圆形透光区，直径自数毫米至数厘米不等，边缘较囊肿模糊，并常延伸至牙槽嵴，牙像悬浮在空气中是其特征性影像。牙槽骨包括牙槽中隔呈水平向或垂直向吸收，牙根多数被吸收。如病情趋于好转或经过一段时间治疗，可见到骨破坏影像减少；同时由于骨质增生，病变周围可出现硬化带。除侵犯牙槽骨的病例有黏膜侵犯外,一般病变不突破骨皮质。
3．组织病理学表现肉眼见病变组织为灰褐色、灰红色或者灰黄色，质软且脆。镜下可见到多种细胞成分，其中包括淋巴细胞、网状细胞、嗜酸粒细胞和多核巨细胞、成纤维细胞、浆细胞等，并有较多的血管。有的组织细胞浆内可见多数小空泡，致胞浆呈泡沫状，称之为泡沫细胞。其细胞核较小，位于中央或偏旁。泡沫细胞边缘可见多核巨细胞，病灶内嗜酸粒细胞均成熟，分布不一，并可有嗜酸性粒细胞灶状脓肿形成。不同的病灶或者同一病灶的不同区域内，其细胞的种类和分布也不相同。有的以纤维细胞为主，中间夹杂不等的嗜酸粒细胞；有的则以嗜酸粒细胞为主，其中伴有不等量的组织细胞；或者在同一区域内见到较多的泡沫细胞，其周围有聚集成堆的多核巨细胞。病变活动期以细胞成分为主，如以网织纤维染色，可见到部分或者大部分网织纤维被破坏;恢复期细胞成分逐渐减少，纤维组织成分逐渐增多，并逐渐代替细胞成分。电镜下可见到2种细胞：第一种是明细胞即朗格汉斯细胞，胞浆电子密度低，细膜深染时有折叠，胞浆内含有特征性的朗格汉斯颗粒，或称Birbeck颗粒，为柱状，长200nm，直径40nm，外绕2条致密线，中心有密度低的线；另一种是暗细胞，细胞核呈圆形，有较多的粗面内质网、高尔基器，并可见吞噬泡。

4．诊断与鉴别诊断颌骨嗜酸性粒细胞肉芽肿伴有其他骨骼损害时易于诊断，体格检查、血液学检查、X线检查常可提示病变的范围和程度，但确诊依赖于病理学诊断。本病的特点是：（1）可同时侵犯多处骨骼，疑为本病时，应摄颅骨、肋骨、长骨X线片及胸片。（2）多侵犯下颌骨，约一半以上的病例牙槽突首先破坏，造成多个牙松动。原因不明的多个牙松动是本病的重要特征，可同时发生在上、下颌牙槽突。（3）患处牙龈常充血、水肿，糜烂或形成经久不愈的溃疡，有口臭和血性唾液等。（4）有时本病的最初症状为无明显外伤史的病理性骨折，此类骨折多能自行愈合，不引起严重并发症。（5）少数患者末稍血中嗜酸粒细胞计数呈周期性增高，应在2～3周内连续每日进行末稍血嗜酸粒细胞计数检测。（6）进行放射治疗时，病变转归发生较快，骨组织恢复较迅速。（7）依据X线表现特点辅助诊断。（8）对颌骨病灶行刮除或穿刺活检，是最可靠的诊断方法。病灶内浸润的组织细胞中含有病理性朗格汉斯细胞是确诊的依据，嗜酸粒细胞分散在组织细胞之间，或成簇分布。朗格汉斯细胞的特点为在光镜下可见有皱折的不规则囊状核；电镜下可见胞浆内Birbeck颗粒。免疫组化检测CD-1a、CD68抗原、S-100蛋白、ki-67可帮助诊断，ki-67还可作为分级指标。
本病主要应与根尖周炎、骨髓炎、成釉细胞瘤、骨髓瘤、结核或恶性肿瘤等相鉴别。鉴别诊断时，宜根据上述特点逐一排除，但最终确诊需作组织病理学检查，甚至免疫组化实验。
5．治疗及预后
颌骨嗜酸性粒细胞肉芽肿虽具有一定的自愈性，但自愈性高低及多长时间自愈尚不清楚，因此多主张积极治疗。颌骨的单发病变可采用刮治术，将病变组织彻底刮除，一般预后较好；发生于下颌骨者，如病变较广泛，或颊侧骨板已破坏穿孔，则宜去除颊侧骨板而保留舌侧骨板，尽量保留下颌骨的连续性。如需要，刮除后可辅助皮质类固醇和细胞毒药物化疗，或辅以低剂量放疗。对于多发性病变，需采用联合化疗；对活动性骨病变，可用放疗。全身化疗常用皮质激素加蒽环类细胞毒药物，这些化疗药物的剂量宜小，疗程宜短，但化疗需反复进行，以避免停药后复发。对有肝、肺、骨髓受累的患者，提倡联合化疗。文献报道，联合化疗对有器官功能损害的患者完全缓解率可达60%，对肝、脾、淋巴结、皮肤病变的治疗反应最佳，而对肺部、中枢性尿崩症和骨损害，则疗效较差。
儿童颌骨嗜酸性粒细胞肉芽肿属于类肿瘤样病变。由于缺乏特异性体征,临床上往往以影像学所提供的资料作为指导手术的重要参考。因此术前要仔细阅读Ｘ线片，结合临床加以分析，避免倾向性猜测。在不能肯定是牙源性囊性病变及骨肿瘤时，手术拟以探查为好，同时作好进一步扩大手术的准备。麻醉可根据选择手术进路方式，采取全麻插管或在分离麻醉加局麻下进行。术中要注意避免损伤面神经下颌缘支和下牙槽神经血管束，保留恒牙胚。当病变部位显露后，根据病灶组织色泽、质地、有无包膜或囊壁做出初步判断。随即切取一块组织送快速冰冻检查，如确诊为EGB，可根据患儿全身情况及病灶范围酌情继续手术。如病灶为单发性，手术不至于影响颌骨发育或造成功能障碍及诱发病理性骨折，可采取沿病变骨腔搔刮，尽可能减少去骨量。EGB组织松脆且无粘连，容易刮治，便于神经血管束及恒牙胚的保护。如牙胚已经游离，只要病灶不与口腔相通且骨腔有固位点,可以将牙胚经生理盐水洗涤后，用明胶海绵包裹好重新置入骨腔内。对不适宜手术的患儿，可选择放疗，通常剂量为15～20Gy。Schajowicz认为该病对放射线极为敏感，采取放疗可获得满意的治疗效果。
单发性颌骨嗜酸性粒细胞肉芽肿的预后良好，如杜晓军等报道9例颌骨EGB患儿，手术刮治7例，放射治疗2例，随访5年均未复发；而多发性患者的预后较差，可因全身并发症而死亡。LCH的预后取决于患者的发病年龄、病变的累及范围以及受累器官的功能障碍程度。研究显示，肝脏受累导致的黄疸和骨髓受累导致的血象抑制，常是致死的主要原因。

2-氯脱氧腺苷对LCH有效，常规治疗无反应的患者，可进行试验性治疗。应用细胞毒药物克拉屈滨（cladribine）治疗l3例LCH，剂量按0.14mg/kg·d，静脉输注，2h内滴完，连续5天，每4周为1个疗程，最多6个疗程。结果，l2例反应良好，在经过平均3个疗程的治疗后，7例完全缓解，2例部分缓解。近来应用吲哚美辛治疗l0例并发骨骼受累的LCH。吲哚美辛的剂量按2.5mg/kg·d，疗程为l～l6周。结果8例患者完全缓解。因此认为，吲哚美辛是并发骨骼受累的LCH的一种十分有效的疗法，但是该药物的作用机制尚不清楚。

也有学者报道，口服碘化钾对缓解病情有一定作用。
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