急性白血病治疗进展

中国医学科学院血液病医院血液内科王建祥

在急性白血病治疗领域,本届ASH年会进行了各方面学术交流。例如,在急性髓性白血病（AML）的诱导治疗、成人急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗、白血病靶向治疗等方面,均有学者带来了最新的研究结果。AML诱导治疗目前国际上认为DA（柔红霉素+阿糖胞苷）是AML的标准诱导治疗方案,其他方案与之相比,治疗完全缓解（CR）率无显著提高。但是有些方案,如含大剂量阿糖胞苷（Ara-C）、CMA676（抗CD33抗体偶联刺孢霉素）的诱导治疗方案,可以改善AML患者的无病生存（DFS）。波兰和法国的学者在这方面进行了有益的探索。本届ASH年会上,波兰急性白血病研究组（PALG）报告,在DA诱导方案中加入克拉屈滨可以改善AML患者总生存（OS）;法国急性白血病学会的研究则评价了化疗期间粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）预激的作用。PALG进行了一项Ⅲ期随机临床试验,共有673例初治AML患者入组。患者随机分成3个诱导治疗组,包括DA、DAF（DA+氟达拉滨）、DAC（DA+克拉屈滨）组。患者缓解后接受2疗程巩固治疗。结果显示,DAC、DAF、DA三组CR率分别为68%、60%、57%,DAC组显著高于DA组,而DAC组与DAF组、DAF组与DA组间CR率均无显著差异。截至目前,中位随访时间为24个月,DAC、DAF、DA三组OS率分别为51%、36%、39%,DAC组显著高于其他组。DAC、DAF、DA三组DFS率分别为51%、36%、32%,三组间无显著差异。这一结果为改善AML长期疗效增添了一个新的诱导治疗方案。法国急性白血病学会开展的研究中,共有259例初诊AML患者入组,诱导化疗方案为:柔红霉素（80mg/m2,第1~3天）+Ara-C（500mg/m2,第1~3天;500mg/m2,q12h,第8~10天）+米托蒽醌（12mg/m2,第8~9天）。患者随机分组,在化疗期间接受或不接受GM-CSF（5μg/kg,第1~10天）治疗。结果显示GM-CSF组、非GM-CSF组的完全缓解率具有显著差异,分别为88%和78%。中位随访时间5.4年,GM-CSF组无事件生存（EFS）率显著高于非GM-CSF组,分别为43%和34%,而两组OS无差异。通过细胞遗传学、分子生物学对AML进行危险分层,进而分析疗效发现,GM-CSF预激不能改善细胞遗传学预后良好组及正常核型组中NPM1（+）FLT3基因内部串联复制（FLT3-ITD）（-）、CEBPA（+）FLT3-ITD（-）患者的EFS。然而,对于FLT3-ITD和MLL重排的患者,GM-CSF预激治疗、非GM-CSF预激治疗的5年EFS分别为39%和8%,GM-CSF可以显著改善这组预后不良患者的EFS。以上结果表明,使用GM-CSF对白血病细胞及其祖细胞进行化疗药物增敏,可能是改善预后不良AML疗效的一种策略。成人ALL治疗从本届年会看,成人ALL的治疗也取得了进展。意大利协作组使用达沙替尼单药治疗成人Bcr-Abl（+）ALL患者。共有48例患者入组,中位年龄54岁,治疗方案为达沙替尼70mg,bid,共12周。目前34例患者可评估疗效,全部患者获得完全血液学反应（CHR）。使用免疫表型和实时定量PCR进行微小残留病（MRD）监测显示,治疗22天白血病细胞就得到显著清除,随治疗时间延长,白血病细胞清除更为明显。中位随访时间为11.2个月,10个月OS率为80.7%。随访期间有9例患者复发,其中8例进行了Bcr-Abl突变检测,结果为5例T315I突变、1例E255K突变、2例野生型。以上结果说明单用达沙替尼治疗可以使Bcr-Ab（+）ALL患者达到CR,不过化疗在Bcr-Abl（+）ALL诱导治疗中的作用受到质疑。来自美国M.D.安德森（Anderson）癌症中心的学者报告了达沙替尼联合hyperCVAD方案一线治疗Ph（+）ALL的Ⅱ期临床试验结果。共有28例患者入组,中位年龄52岁,1疗程CR率为93%,完全细胞遗传学反应（CGR）率为81%。已有50%患者达到完全分子学反应（CMR）,18%患者获得主要分子学反应（MMR）。中位随访10个月时,21例患者仍生存（18例仍处于CR）,5例患者复发,2例患者死于诱导治疗期,3例死于CR期,复发患者中已有2例死亡。以上结果说明,达沙替尼联合化疗可以有效地诱导Ph（+）ALL患者的分子学反应。白血病靶向治疗随着对白血病发病机制和信号传导途径认识的深入,众多的治疗靶点被逐一发现,也使得白血病靶向治疗成为近年来的研究热点。FLT3是一种酪氨酸激酶受体,FLT3突变,包括FLT3-ITD和激酶结构域点突变,是AML发生的重要因素,而且也是AML不良预后因素。国际上已研发出数种FLT3抑制剂,包括PKC412、CEP-701、索拉非尼。既往有研究报告,PKC412、CEP-701联合化疗可以提高FLT3突变AML患者的CR率。本届年会上M.D.Anderson癌症中心学者报告了索拉非尼联合IA[去甲氧柔红霉素（IDA）+Ara-C]方案治疗AML的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验的初步结果。I期临床试验选择复发、难治AML患者,证实其对索拉非尼联合IA方案可以耐受,并确定了索拉非尼的使用剂量。Ⅱ期临床试验纳入了38例年龄小于65岁的初诊AML患者,其中包括13例FLT3突变患者。诱导治疗方案为:IDA（12mg/m2,连用3天）+Ara-C（1.5g/m2,>60岁患者连用3天,≤60岁患者连用4天）+索拉非尼（400mg,bid,连用7天）。缓解后治疗为:IDA（8mg/m2,连用2天）+Ara-C0.75g/m2连用3天）+索拉非尼（400mg,bid,连用28天）,每4~6周行1疗程缓解后治疗,共5疗程。维持治疗为索拉非尼（400mg,bid,共28天）,每4~6周行1疗程治疗,直至1年。结果显示,CR率为72%,CRp（除血小板计数未达到正常,其余符合CR标准）率为11%,CR+CRp率为83%。中位随访时间4个月时,已有5例患者复发,5例患者死亡。13例FLT3突变患者CR率为92%,CRp率为8%,CR+CRp率为100%,而25例无FLT3突变患者CR+CRp率则为68%。FLT3磷酸化抑制程度在FLT3突变患者更为显著。以上结果说明FLT3抑制剂联合化疗可以取得良好近期疗效,远期疗效仍需观察。

责任编辑张小边ASH2008会议报道