戈谢病

中文名：戈谢病英文名：Gaucherdisease别　名：葡萄糖脑苷脂病；家族性脾性贫血；葡萄糖脑苷脂酶缺乏症概述：戈谢病（Gaucher病）是溶酶体糖脂贮积症中较常见的一种，为常染色体隐性遗传。法国皮肤科医生GaucherP1882年首先报道，是因溶酶体内的酸性β-葡糖苷酶（acidβ-glucosidase）又称葡糖脑苷脂酶（glucocerebrosidaseGC）的缺陷，使葡糖脑苷脂贮积在各器官的单核巨噬细胞系统中形成戈谢细胞。常表现为多系统的脂质沉积累及骨髓、肝脾、骨骼及神经系统。流行病学：本病在世界各地均有报道，发病率为1/10万～1/40万。有些群体发病率很高，如在Ashkenazic犹太人群中发病率为1/450，大约1/10为基因携带者。非犹太人群发病率1/40万，携带者约1/100。瑞典北方北极圈内的隔离群体中发病也较高。国内自1948年首例报告以来，已有不少病例报道，粗略统计约有百例。河北、山东、河南及辽宁报道的较多。另对产前诊断、酶替代治疗、基因型与表型相关性也有报告。病因：常染色体隐性遗传性疾病。发病机制：葡糖脑苷脂是葡糖苷脂及神经节苷脂的中间代谢产物。由溶酶体中GC将其水解为葡萄糖及神经酰胺。当GC缺陷时则不能降解的葡糖脑苷脂贮积在单核巨噬细胞的溶酶体中，形成了典型的戈谢细胞。贮积在肝脾、骨髓等器官组织中的葡糖脑苷脂主要来源于衰老细胞中健康搜索的葡糖苷脂（Glucocerebroside）；中枢神经系统中贮积的葡糖脑苷脂则来源于神经节苷脂（Ganglioside）；此外由于神经鞘脂是细胞膜的组成部分因此贮积的葡糖脑苷脂尚可来自体内各种组织。GC常与激活蛋白saposinC聚集在一起，后者能增强GC水解的作用。大部分戈谢病患者为GC缺陷所致，当见到少数患者GC酶活性正常时，则应考虑可能为激活蛋白缺陷。GC的编码基因位于染色体Iq21，基因长7kb，有11个外显子如Ashkenazic犹太人群中N370S最常见而在中国人只有一例N370S/L44P，其他亚洲人中则无。已确定的突变有100余种，以错义突变最常见，导致GC的催化功能和稳定性下降。不同人种的戈谢病患者基因型不同，基因型与临床表型的相关性引起各国学者关注，如Ⅰ型患者，临床病情的轻重及与发病早晚个体间有很大差异，基因型不同可能是临床异质性的分子基础。中国人戈谢病最常见的基因型为L444P，可见于有或无神经系统症状的各型患者。在等位基因中占40%。N409H、F213I、D409H及G202R则可能与神经系损害表型有密切相关性。实验室检查：1.血象血象改变主要由骨髓病变及脾功能亢进引起三系均可降低血涂片白细胞中偶可见到戈谢细胞。2.骨髓象骨髓有核细胞总数及分类一般正常，有特殊的戈谢细胞，直径为20～100μm为红细胞的5～6倍；形态多为卵圆形或多边不规则形；胞质内有与细胞长轴平行的粗暗的条纹样结构，交织成网，无孔泡；胞核偏心，圆或椭圆形，1～3个，有时更多染色质粗，副染色质明显瑞特染色胞质呈粉紫色，Mallory阿尼林蓝染色呈深蓝色；普鲁士蓝反应阳性；糖原PAS染色及酸性磷酸酶反应为强阳性；用Gomori硫化钴法显棕色至棕黑色反应3.血生化血清酸性磷酸酶常增高，肝功能检查基本正常血浆葡糖脑苷脂水平可增加。其它辅助检查：1.X射线检查广泛性骨质疏松影响股骨、肱骨腓骨等。表现为海绵样多孔透明区改变、虫蚀样骨质破坏、骨干扩宽或在股骨下端可见扩宽的“三角烧瓶样”畸形；骨皮质变薄并有化骨核愈合较晚等发育障碍现象。2.脑电图检查可早发现神经系统浸润。3.B超检查可提示肝脾肿大。>PAS染色>酸性磷酸酶>骨髓有核细胞总数临床表现：任何年龄自出生至80岁均可发病，但以少年儿童多发，7岁以下更多可分为三型：1.成人型（Ⅰ型）为本病最常见类型，也是脂质贮积病中常见者犹太人（Ashkenazi-Jewish民族）中多见，但各民族中均有。在美国估计每年儿童患者不到5000例任何年龄均可起病常以脾脏大就医。进展可快可慢，进展慢者，脾脏大尤甚健康搜索，有时有脾梗死或脾破裂而发生急腹症症状肝脏呈进行性肿大，但不如脾脏肿大明显。病程久者健康搜索皮肤及黏膜呈茶黄色，常误诊为黄疸，暴露部位如颈、手及小腿最明显，呈棕黄色。眼球结膜上常有楔形睑裂斑，底在角膜边缘，尖指向内、外眦，初呈黄白色后变为棕黄色。肺累及时可影响气体交换而出现症状晚期患者四肢可有骨痛甚而病理性骨折，以股骨下端最常见，也可累及股骨颈及脊柱骨。有脾功能亢进时可因血小板减少而有出血倾向。小儿患者身高及体重常受影响2.婴儿型（Ⅱ型）患儿自生后即可有肝大、脾大，3～6个月时已很明显，有吸吮、吞咽困难生长发育落后表现。神经系统症状突出颈强直、头后仰、肌张力增高、角弓反张踺反射亢进，最后变为软瘫，无反应脑神经受累时可有内斜面瘫等症状易并发感染。由于病程短暂，多于婴儿期死亡，因此肝、脾脏肿大不如成人型明显，无皮肤色素沉着，骨骼改变不显著3.幼年型（Ⅲ型）常于2岁至青少年期发病脾大常于体检时发现，一般呈中度肿大。病情进展缓慢，逐渐出现中枢神经系统症状，如：肌阵挛性抽搐、动作不协调精神错乱最后卧床不起肝脏常轻微肿大，但也可进行性肿大而出现肝功能严重损害。并发症：1.主要并发症为脾梗死或脾破裂而危及生命。2.合并病理性骨折，常见于股骨下端骨折，也可见股骨颈及脊柱骨折。诊断：根据肝大脾大或有中枢神经系统症状、骨髓检查见有典型戈谢细胞血清酸性磷酸酶增高可做出初步诊断。进一步确诊应做白细胞或皮肤成纤维细胞GC活性测定。值得注意的是，有时在骨髓中看到一种与戈谢细胞很相似的假戈谢细胞（pseudogaucher’scell），它可出现在慢性粒细胞白血病、地中海贫血、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、浆细胞样淋巴瘤（plasmocytoidlymphoma）及慢性髓性白血病。它与戈谢细胞的不同点是胞质中无典型健康搜索的管样结构。鉴别诊断时可做GC酶活性测定。脑电图检查可早发现神经系统浸润，在神经系统症状出现前即有广泛异常波型。Ⅲ型患者在未出现神经系统症状前很难与I型鉴别。通过脑电图检查可预言患者将来是否有可能出现神经系统症状。产前诊断：患者的母亲再次妊娠时可取绒毛或羊水细胞经酶活性测定做产前诊断，若患者的基因型已确定，也可做产前基因诊断。鉴别诊断：本病应与下列疾病作鉴别。1.尼曼-皮克病（鞘磷脂贮积症）见于婴儿，且肝脾也肿大但此病肝大比脾大明显；中枢神经系统症状不如戈谢病显著主要鉴别点为此病黄斑部有樱桃红色斑点，骨髓中所见特殊细胞与戈谢病显著不同，且酸性磷酸酶反应为阴性，结合其他组织化学染色可资鉴别2.某些代谢性疾病如脂质贮积病中的GM1神经节苷脂贮积症岩藻糖苷贮积症及黏多糖贮积症IH型（Hurler综合征）均有肝大、脾大及神经系统表现，但GM1神经节苷脂贮积症50%，有黄斑部樱桃红色斑，骨髓中有泡沫细胞，三者均有丑陋面容、舌大、心脏肥大，X射线片均有多发性骨发育不良改变，岩藻糖苷贮积症尚有皮肤增厚及呼吸困难等。3.具有肝脾肿大的疾病如血液病中的白血病、霍奇金病汉-许-克病（Hand-Schüller-Christiandisease）、重型珠蛋白生成障碍性贫血鉴别一般不困难。汉-许-克病除肝大、脾大外，尚有骨骼缺损及（或）突眼及（或）尿崩症。另外，尚应与黑热病及血吸虫病鉴别。4.具有戈谢细胞的疾病戈谢细胞可见于慢性粒细胞白血病、重型珠蛋白生成障碍性贫血、慢性淋巴细胞白血病，此类患者中β-葡糖脑苷脂酶正常但由于白细胞太多，如慢性粒细胞白血病中神经鞘脂的日转换率为正常的5～10倍；重型珠蛋白生成障碍性贫血时，红细胞的神经鞘脂转换率也增加，超越组织巨噬系统的分解代谢能力，而出现葡糖脑苷脂的沉积，形成戈谢细胞。艾滋病及分枝杆菌属感染及霍奇金病时也可有戈谢细胞。鉴别有赖于临床、辅助检查及β-葡糖脑苷脂酶的测定。治疗：1.一般疗法注意营养，预防继发感染。2.对症治疗贫血或出血多者可予成分输血、巨脾或脾功能亢进症状明显者可考虑切脾，但全脾切除后虽可减轻腹部负担，减轻贫血和出血倾向，改善发育状态，偶可自行缓解而痊愈，但有加速肝大及骨骼破坏的可能。故应尽量延迟手术必要时，可考虑部分脾切除术。骨痛可用肾上腺皮质激素。3.酶疗法国外近年来采用β-葡糖脑苷脂酶治疗本病，取得一定疗效。成人型治疗1年后一般情况好转，肝脾明显缩小，生长发育加快，血红蛋白升高，血小板亦缓慢上升，肺部受累者，肺功能亦可得到改善。骨病变如旧，但发现治疗初期有不伴尿钙增加的低血钙情况，推测骨病变好转可能需较长时间婴儿型应用后，肝、脾可缩小，但脑症状多不能好转目前对应用剂量及方法尚不统一，初步应用结果认为2.3U/kg，每周3次,静脉滴注，疗效与60U/kg，每2周1次疗效相似。此提示2周1次的大剂量方法非常不经济，前种方法可降低极为昂贵的药费婴儿型的剂量一般认为应较大，每月70～120U/kg，每周2或3次。此酶的来源有2种：一为来自胎盘名阿糖脑苷酶（alglucerase）或β-葡萄脑苷酯酶（ceredase），另一为重组品，名imiglucerase或cerezyme，各15例双盲法比较，疗效相仿。4.骨髓移植异基因骨髓移植治疗能使酶活力上升，肝、脾缩小，戈谢细胞减少，但手术危险性与疗效必须慎重衡量考虑。5.基因治疗已试用β-葡糖脑苷脂酶的正常基因插入到自身干细胞中并进行自身移植，尚需进行继续研究。预后：婴儿型常因继发感染或全身极度消瘦而于2岁以内夭折。幼年型可存活几年健康搜索，十几年甚至数十年，多死于继发感染成人型可长达40年随着医学的发展尤其成人型的预后及生活质量将大为改观。预防：如已有一孩为本病患者，则以后的胎儿中有50%可能患有本病，故应对胎儿进行产前酶活力检测，必要时进行人工流产。更多..相关资讯文库戈谢病的更多相关内容：