非酒精性脂肪性肝病研究进展

非酒精性脂肪性肝病研究进展来源:卫生部医学CAI课件-脂肪性肝病诊疗进展作者：上海新华医院范建高
单位：入站时间：2009-09-0109:57:00

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（insulinresistance,IR）和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤，疾病谱包括单纯性非酒精性脂肪肝（non-alcoholicfattyliver,NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholicsteatohepatitis,NASH）及其相关肝硬化。NAFLD除直接或通过促进并存的其他肝病的进展，导致肝功能衰竭、肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma,HCC）和移植肝复发外，还参与2型糖尿病和动脉粥样硬化的发病。NAFLD患者死亡率增高，心血管疾病对其预后的影响与肝病同样重要。临床上，NAFLD患者需常规检查和动态监测代谢紊乱及其相关事件，并兼顾防治肝脏和心脑血管并发症。NAFLD现已成为发达国家和富裕地区慢性肝病和肝酶异常最为常见的原因，随着社会老龄化以及病毒性肝炎等其他肝病的有效控制，与肥胖和代谢综合征相关的NAFLD已成为越来越严重的健康问题。为此，NAFLD的研究一直是近年来的临床及科研工作的热点和难点。

一、流行病学

NAFLD是代谢综合征累及肝脏的表现，肥胖、高甘油三酯血症和2型糖尿病为NAFLD主要危险因素。NAFLD可累及不同种族、性别和年龄的个体，其患病率与调查对象职业、经济状况和生活方式有关。美国成人NAFLD患病率高达33%（儿童为10%）,NASH患病率推测为3%～5%；意大利等国NAFLD患病率20%～25%，亚洲国家NAFLD相对少见（中国和日本患病率分别为15%和14%,儿童为2%左右）。随着肥胖和代谢综合征在全球的广泛流行，近10年NAFLD患病率成倍增长，并呈低龄化和大众化的趋势，NAFLD患病率有望在未来几十年达高峰。为此，NAFLD不但是西方发达国家慢性肝病和肝酶异常最常见的原因，其在世界其他地区亦将变得愈来愈重要。

尽管酒精滥用和丙型肝炎病毒（HCV）感染与肝细胞脂肪变关系密切，但是全球脂肪肝的流行主要与肥胖症的患病率迅速增长密切相关。慢性乙肝病毒（HBV）感染者肝脂肪变主要与肥胖及其相关代谢紊乱有关，而与病毒本身无关；NAFLD为低HBV-DNA载量HBsAg携带者血清转氨酶持续增高的常见原因，在核苷类药物治疗达到病毒学应答但未出现生化学应答的乙型肝炎患者中尤其多见。NAFLD的消长与近期体重改变关系密切，腰围比体重指数（BMI）更能准确预测脂肪肝，内脏脂肪而非臀部皮下脂肪与NAFLD关系密切。就肥胖对肝脏影响而言，亚洲人比欧美人种更不耐胖；在相同BMI情况下，前者有更多体脂含量且脂肪主要分布在腹部内脏。此外，即使应用WHO西太地区标准诊断肥胖症，BMI和/或腰围正常的NAFLD患者在亚太地区仍不少见。

二、自然转归

NAFLD疾病谱包括NAFL、NASH及其相关肝硬化和HCC，其中NASH和肝硬化分别占10~20%和2~3%。在NAFLD漫长病程中，NASH为NAFL发生肝硬化的限速步骤。现有的为数不多的动态肝活检资料和队列研究显示，NAFLD自然转归主要取决于肝活检组织学类型。NAFL常呈静止状态，随访10~20年肝硬化发生率仅0.6~3%，而NASH10年内肝硬化发生率高达15~25%。与慢性病毒性肝炎和原发性胆汁性肝硬化相比，NASH患者肝纤维化进展速度慢，并发肝硬化需时较长。NASH相关肝硬化预后与其他原因肝硬化相似，30~40%患者终将死于肝病，年老及代谢综合征可能使其更易发生肝衰竭和HCC。NAFLD/NASH在门诊和住院慢性肝炎患者中所占比重很低（1.5%），NASH患者10年生存率显著高于酒精性肝炎（59%vs.15%），NAFLD患者HCC罕见并且很少需要肝移植（0.002%），主要原因可能为大多数NAFLD患者目前尚处于亚临床型的NAFL阶段。随着肥胖及其相关代谢紊乱起病渐趋低龄化而其程度日益加剧，NAFLD对肝脏健康的影响在不久的将来可能会变得愈来愈严重。欧美国家已有肥胖儿童NAFLD并发失代偿期肝硬化的报道。来自中国大陆、香港、台湾的资料显示，与西方国家和日本相比，中国成人NAFLD患者NASH比例低，NASH患者肝脏炎症和纤维化程度轻且很少合并肝硬化，仅1例食管静脉曲张破裂出血肯定与NAFLD有关，至今尚无NAFLD相关肝衰竭和HCC的报道。

对于胰岛素抵抗的个体NAFL是NAFLD早期表现，为NASH和肝硬化发病的前提条件。对于其他慢性肝病患者，NAFL及其基础疾病（肥胖、糖尿病和胰岛素抵抗）可促进肝病进展和增加癌变风险，并降低非3a型慢性丙型肝炎患者干扰素抗病毒治疗应答。减轻体重和改善胰岛素抵抗在多大程度上减轻其他慢性肝病的肝损伤有待进一步研究。NAFL对慢性乙型肝炎患者肝损伤和抗病毒治疗应答似无不良影响，然而亦有相反研究的报道。此外，脂肪变的肝脏对肝毒物质、缺血/缺氧耐受性下降，NAFL作为供肝用于移植易发生原发性移植肝无功能。因此，即使是NAFL亦非良性肝病。

与普通人群相比，NAFLD患者随访中死亡率增高，死因主要为代谢综合征相关肿瘤、动脉硬化性心脑血管事件以及肝硬化。尽管NAFL患者罕见死于肝病，但其总体死亡率并不显著低于NASH患者。事实上，NAFLD比BMI和腰围更能准确反映危险因素聚集和动脉粥样硬化；即使是体重、血脂、血糖均正常的NAFLD，随访中糖脂代谢紊乱和冠心病发病率亦显著增高；不明原因的肝酶持续异常者（NAFLD可能）10年内糖尿病和冠心病发病率显著增加。为此，在影响NAFLD远期预后的众多因素中动脉硬化与肝硬化同等重要。对于失代偿期肝硬化患者，由于血液脂质和凝血指标以及动脉血压等方面的改变，其心血管危险性下降。然而，有进展性心血管疾病的NAFLD患者，很少能够发展到肝衰竭这一步。将来的研究应致力于寻找决定心脏和肝脏疾病转归的重要因素，以有效改善NAFLD患者远期预后。

三、发病机制

NAFLD发病机制复杂，涉及胰岛素抵抗、脂肪因子异常（高瘦素血症和低脂联素血症）、氧应激、凋亡易感性增加以及细胞损伤的反应异常等方面，这些病理生理因素之间的相互作用以及针对单一因素的干预措施可能的疗效有待阐明。“二次打击”或“多重打击”、“四步骤”学说虽不完善，但被广为接受。初次打击为胰岛素抵抗，导致肝细胞脂肪变；许多通常“微不足道”的损肝因素以氧化应激和脂质过氧化作为共同发病途径对脂肪变的肝脏实施二次打击，导致肝细胞变性、坏死、炎症细胞浸润；坏死/炎症的持续存在，导致肝纤维化和微循环障碍；进而引起肝静脉受损、继发性肝萎陷和间隔纤维化，最终发生肝硬化。在NAFLD相关HCC发病中，肝硬化、肝脂肪变以及代谢紊乱可能均起一定作用。

代谢综合征与NAFLD关系密切，两者互为因果。对于热量过剩的个体，脂肪异位的肝脏作为内脏脂肪组织的延伸，通过肝脏成脂性改变、胰岛素抵抗、氧应激/脂质过氧化和炎症损伤，诱发和加剧外周胰岛素抵抗和全身低度炎症反应，促进2型糖尿病和动脉硬化的发病。此外，肥胖、高胰岛素血症、高血糖以及脂肪因子改变及其所致肝脂肪变同样也参与其他慢性肝病患者肝脏炎症和纤维化的发病。将来的研究需要致力于探讨肝脂肪变对细胞稳态改变和发生纤维化协同作用的关键机制，并细化其在众多肝病中的作用。

近10年NAFLD发病机制研究进展迅速，主要源于设计较好的临床研究和动物实验，以及DNA微矩阵、蛋白组学、糖组学等新技术的应用。尽管许多新的技术已在国内外一流的实验室广泛应用，但对其结果的解释需慎重。动物模型有助于阐明脂质循环、宿主防御功能、环境因素、基因易感性，与肝脏脂质堆积、炎症募积及纤维化的复杂关系。像其他大多数疾病模型一样，现有动物模型不能复制NAFLD患者整个疾病谱，并且不同模型的成因和发病机制迥异。然而，他们提供了验证发病机制假说和筛选有效防治措施的有用工具。对于现有NAFLD模型的改进将有助于发病机制的研究。最近已有学者通过缺乏胆碱的高脂饮食和二乙基亚硝胺成功建立普通大鼠NASH、肝纤维化及HCC模型。

四、诊断对策

NAFLD的诊断依靠病史、实验室和影像学检查等综合判断，并排除其他可导致脂肪肝的疾病。然而，NAFLD可与ALD、慢性病毒性肝炎合并存在，并需重视代谢综合征合并慢性HBV/HCV感染以及应用肝毒药物或酒精滥用者肝损伤病理类型及其病因的准确判断。对健康查体或无意中发现的影像学弥漫性脂肪肝和不明原因的肝酶持续增高患者需进行全面评估，例如健康体格评估（BMI、腰围、心肺功能、肌肉力量等）、肝功能状态评估、肝纤维化有无及其进展风险评估、伴随IR状态的评估、伴随代谢综合征状况及进展风险评估以及心脑血管疾病的风险评估。

肝活检是NAFLD诊断的金标准，并可准确区分NAFL和NASH及判断纤维化程度，从而有助于探讨NAFLD的自然史和评估临床试验的效果。但肝活检有创伤，存在采样误差和标本穿剌偏移现象，不同病理医生的评估结果一致性尚待提高，并且费用较高。为此，寻找NAFLD的无创检查或生物指标为当前研究的热点。放射影像学目前被广泛用于NAFLD的日常诊断与疗效评估，并可测定全身体脂含量以及判断体脂和肝脂分布类型。腹部超声和CT对无明显肝纤维化的弥漫性脂肪肝的诊断敏感性高，MRI质谱分析可准确判断肝脏脂肪及能量（ATP）含量。然而这些影像学检查不能区分NAFL和NASH，难以早期发现肝硬化。肝脏瞬时弹性超声（FibroScan）用于慢性病毒性肝炎患者肝纤维化诊断具有无创、快速、客观等优点，但在合并内脏性肥胖的NAFLD患者中的诊断价值有待证实。

常规肝功能试验和血小板计数有助于发现隐匿性肝硬化，但无助于轻度肝纤维化的诊断。几项有关胶原合成及降解的血清学指标诊断轻度肝纤维化的感性差，至多有助于发现进展期肝纤维化，为有创的肝活检筛选高危人群。血清脂联素和凋亡相关物质以及以众多临床参数（例如老年、肥胖症、糖尿病、高甘油三酯血症、高血压等）为基础的预后模型虽有助于NASH和进展性肝纤维化的诊断，但相关报道在研究设计及方法学上存在不足。包括多种血清生化指标的更复杂的判别模型可准确预测肝纤维化的有无，但难以区分不同程度的肝纤维化。初步研究显示，以众多临床和血液学指标所建立的FibroMAX（包括SteatoTest、NashTest、Fibrotest）诊断系统似可取代肝活检用于鉴别NAFL和NASH、监测肝病进展以及疗效评估。然而，至今尚末发现重复性好且在肝活检证实的NAFLD患者中得到很好验证的“理想的”无创检查方法。

五、防治策略

NAFLD的治疗重在预防，政府、企业、学校以及医务工作者应当致力于促进健康饮食食谱和体育活动，旨在将健康生活方式溶入文化氛围。至今尚没有任何一种治疗方法被认为对NAFLD普遍有效或有效但无副作用。治疗应有整体的观点和群体干预意识，根据患者的具体病情制定个体化诊疗方案，以延缓或阻止肝病和动脉硬化相关并发症的发生，提高患者生活质量并延长其寿命。治疗首要目标为减少腰围和改善IR，防治糖尿病和心血管疾病；次要目标为逆转或减轻肝细胞脂肪变，避免胆囊炎和症状性胆结石的发作；附加要求为防治NASH，阻止肝病进展，减少肝病残疾和死亡。建议在改变生活方式基础上，根据需要选用针对代谢紊乱和脂肪性肝炎的中西药物，顽固性病态肥胖可考虑减肥手术,而肝移植则是治疗终末期肝病的惟一选择。

理论上，只有NASH患者才需要保肝药物治疗，因只有NASH才会发生肝病残疾和死亡。药物治疗靶点主要为内脏性肥胖、IR、高脂血症和高血压，针对肝炎和纤维化的药物作为辅助主要用于NASH患者。由于IR在NAFLD发病机制中的重要作用，胰岛素增敏剂可能是有前景的治疗药物。现有临床试验显示，吡格列酮（PGZ）、罗格列酮（RGZ）和二甲双胍（MF）均能改善NAFLD患者的肝酶水平以及IR和糖代谢紊乱；在改善肝组织学方面，PGZ有随机双盲对照研究的证据支持，但样本量不够大且长期治疗效果有待考证，而RGZ与MF尚乏有力的临床试验支持。鉴于NASH通常伴有代谢综合征相关组分，不同时兼顾防治代谢紊乱的保肝治疗难以奏效,临床试验筛选新药需根据是否合并糖尿病、代谢综合征进行亚组分析。另一方面，对于肥胖症患者除非能够有效减肥，否则单纯依靠胰岛素增敏剂以及他汀和贝特类降脂控制糖脂代谢紊乱和改善IR，难以使肝脏损伤逆转，保肝药物在NASH的防治中的作用不可替代。为此，在基础治疗的同时，加用多烯磷酯酰胆碱（易善复）、水飞蓟素（宾）、熊去氧胆酸（优思弗）以及还原型谷胱甘肽（如：阿拓莫兰）和甘草酸制剂（如甘利欣、甘平）等针对肝病的药物，有望起到保肝抗炎抗纤维化之效，从而可能阻止肝病进展，减少肝病残疾和死亡。

理想的药物治疗应有明确疗程、停药后疗效持续，以及很好的安全性和费用效益比。初步临床试验发现的一些有希望的药物在改善IR或降血压、降血脂的同时可减轻肝损伤，需通过有足够统计效力、足够长的疗程、明确的近期和远期临床相关终点（最好包括肝脏组织学终点）的随机双盲安慰剂对照的多中心临床试验来充分验证，至今尚无可推荐用于NASH常规治疗的中西药物。对于合并代谢综合征的NASH患者，新的临床试验需考虑多种治疗措施联合应用，需注意停药后的持久获益以及长期用药的安全性及药物间的相互作用。NAFLD的疗效评估和动态监测不能仅仅关注肝脏，BMI、腰围、血脂、血糖、血压的有效控制比肝酶复常和肝脏脂肪含量减少更为重要。事实上，随着肝纤维化进展，肝酶异常和肝脂沉积可显著减轻，高达80%的NASH相关肝硬化曾有的脂肪变和炎症消退。为此就肝病疗效评估而言，最重要的是肝纤维化改善。

病态肥胖患者通过严格的膳食、运动和药物治疗后，仍未达到有效减重和减轻并发症目的，可考虑腹腔镜下可调节的胃部绷扎术和RouxY胃部旁路术等减肥。减肥手术具有迅速见效和效果持久的特点，是重度肥胖患者当前最佳治疗选择。减肥手术的优点为改善胰岛素敏感性和减少代谢综合征和糖尿病相关风险，并减轻甚至逆转NASH和肝纤维化，从而改善患者社会心理功能和生活质量。现有研究表明，大多数合并单纯性脂肪肝和NASH的肥胖患者减肥术后获得肝组织学改善，仅少数病例（主要是体重下降迅速者）肝纤维化或脂肪性肝炎加剧。鉴于不同的减肥手术的疗效及并发症有一定差异，故需严格选择适应症及手术方法，并关注体重快速下降和营养不良对肝脏的不良影响。

总之，NAFLD是西方国家慢性肝病最为常见的原因并将成为全球主要的肝脏健康问题，对卫生经济形成潜在的最大负担。近20余年的研究对其自然史、流行病学和病理生理学已有了较好的理解，然而准确的发病机制和自然史仍待明确。尽管NAFLD进展缓慢，但是随着肥胖症在儿童中持续增长，NASH及进展性肝纤维化在儿童和年轻患者中并不少见。至今尚没有发现简单易行可取代肝活检的无创检查方法，FibroMAX等的诊断价值有待改善。NAFLD的治疗应致力于改善胰岛素抵抗和炎症介质，以及与疾病进展相关的危险因素，然而至今尚无公认的有效药物可推荐用于临床实践。现有的药物治疗必需涉及代谢综合征的相关组分，减肥手术正成为治疗重度肥胖症患者的主要措施，但是避免体重反弹仍需长期坚持节食和锻炼。肝脏病学、普外科、内分泌科以及心理学和营养学等多学科需要联合协作，以强化改变生活方式和有效控制代谢紊乱在NAFLD防治中的重要性，应致力于开展联合多种治疗选择的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，例如真正的保肝药物（而非维生素E和C）与胰岛素增敏剂长期联合治疗的效果及安全性评估。鉴于代谢综合征和NAFLD对人类健康的巨大危害，建议全社会保持健康的生活方式，减少饮食中脂肪和热量的摄入，加强体育锻炼。

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